厚朴酚分子特性与生物活性量子化学

摘 要：厚朴酚抗癌活性研究已有报道,通过B3LYP/6-31+G方法计算得到厚朴酚稳定构型,并结合电子拓扑分析研讨了厚朴酚的分子特性.从前线轨道图、静电势图等角度分析了厚朴酚的抗癌活性因素.

关 键 词：厚朴酚；前线轨道理论；静电势图

中图分类号：R979.1文献标识码：A文章编号：0439-8114（2014）01-0181-03

QuantumChemicalStudiesoftheMolecularCharacteristicandBiology

ActivityofMagnolol

CHANGYong-hui,WENGShi-chang,CHENLan-jing,LIULing

（CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HainanNormalUniversity,Haikou571158,China）

Abstract：Studiesontheanticanceractivityofmagnololhebeenwidelyreported.InthisstudymagnololstableconfigurationwascalculatedbyB3LYP/6-31+Gmethod,andbinedwiththeelectronictopologicalanalysistodiscusagnololmolecularproperties.Andtheanticanceractivityfactorsofmagnololwereanalyzedfromthefrontierorbitaldiagramandtheelectrostaticpotentialfigures.

Keywords：magnolol；frontierorbitaltheory；electrostaticpotentialfigures

收稿日期：2013-06-35

基金项目：海南省教育厅高校科研资助项目（Hjkj2010-27）；海南省大学生创新创业训练计划项目（2013116580）

作者简介：常勇慧（1975-）,男,河南平顶山人,副教授,主要从事构效关系、生物分离方面的研究,（）15203663329（电子信箱）

chang@sohu..

厚朴酚是一种广泛存在于多种药用植物中的天然抗癌药物,对多种肿瘤发挥诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖、阻止肿瘤细胞转移和抗肿瘤血管形成等作用[1-3].研究表明,厚朴酚可以抑制人成纤维肉瘤细胞HT-1080向基底膜浸润,100μmol/L厚朴酚即可抑制该肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡[4].体内和离体试验均表明,厚朴酚可以抑制肿瘤生长,在有效剂量范围内具有良好的耐受性.研究表明,厚朴酚在4～8μg/mL浓度下体外可明显抑制内皮细胞系SVR增殖[5].王嘉等[6]研究发现,厚朴酚类化合物在低剂量时即表现出抑制血管生长,作用机制与抑制血管内皮细胞增殖以及肿瘤细胞表达VEGF有关.

厚朴酚可以通过抑制肿瘤细胞增殖,促使其凋亡,抑制其向周围侵袭[7].但目前关于抗肿瘤的具体机制仍不十分清楚.本研究采用量子化学方法对厚朴酚进行构型优化,在B3LYP/6-31+G水平上,对其进行结构优化和频率分析.并结合电子拓扑学软件AIM2000[8]探讨了该分子结构特性,从前线轨道图、静电势图等角度分析厚朴酚抗癌活性因素,为后续研究提供参考.

1理论计算方法

1.1分子稳定构型理论计算

计算中采用密度泛函理论,在B3LYP/6-31+G水平下,对厚朴酚的几何构型进行了优化,并在相同计算水平下做振动频率分析,结果无虚频,表明其构型为势能面极小值点[9].优化计算收敛标准参数设置为opt等于tight,int等于ultrafine.

1.2电子拓扑学理论分析

为了判别体系成键性质,借助“分子中的原子”理论（Atomsinmolecules,AIM）,利用B3LYP/6-31+G水平下计算得到的厚朴酚稳定构型的波函数,采用AIM2000软件对所研究体系电子拓扑性质进行研究.本研究计算工作除了拓扑分析采用AIM2000软件之外,其余均采用了Gaussian03程序包.

2结果与分析

2.1基组与计算方法的选择及构型优化

基组是具有一定特性的数学函数描述,在量子化学中主要用来描述体系电子轨道,选择恰当与否对计算的准确性至关重要.弥散基组适合计算电子相对离原子核比较远的体系,如孤对电子体系、负离子等,会得到较好的计算结果.本试验研究对象中酚羟基的氧原子带有孤对电子,且酚羟基易电离,因此理论计算中选用6-31+G基组.下面理论计算使用密度泛函理论B3LYP在6-31+G基组水平下,对厚朴酚初始构型进行全优化,得到的优化构型如图1所示.并对得到的优化构型进行了频率验证计算,无虚频,表明该构型为稳定构型.

在B3LYP/6-31+G水平下,厚朴酚原子间距R（O21等H22）、R（O19等H20）为0.976?魡；键角（O21-H22-C12）为112.2°.酚羟基中氧、氢上电荷分别为-0.575、0.448e,电荷差为1.023e.研究表明,在厚朴酚类化合物中,酚羟基上电荷差越大,键的极性越大,越容易电离,产生生物活性.厚朴酚原子间距R（O21等C2）、R（O19等C10）为2.83?魡；键角（H22-O21-C2）、（H20-O19-C10）为172.7°.2.2电子密度拓扑学分析

运用“分子中的原子”理论对厚朴酚的分子内成键性质进行分析.AIM临界点图可以直观表明分子体系电荷分布拓扑性质,能可靠地显示体系的键结构.分子拓扑图确定氢键存在的第一个必要条件是质子供体和受体原子间是否存在一个临界点.按量子拓扑学的定义,相关原子核之间电子密度函数出现临界键鞍点,就必然有连接该键鞍点和两个原子核的键径,即成键.从利用AIM2000软件得到的厚朴酚临界点图（图2）可以看出,厚朴酚中O21与O19间存在一个键鞍点,且由两条键径分别与O21与O19两原子相连接,说明形成了分子内相互作用.从图2中还可以看出,厚朴酚中O21、O19原子分别与苯环附近原子形成相互作用,并形成了环状结构,环临界点、键鞍点.

AIM理论认为,成键临界点（Bondcriticalpoint,BCP）的电子云密度ρ（r）以及拉普拉斯量?荦2ρ（r）可以用来判断化学键的强弱以及其其成键特性.其中?荦2ρ（r）等于λ1+λ2+λ3,λ为ρ（r）在三维空间3个方向上二阶导数构成的Hessian矩阵本征值,当Hessian矩阵3个本征值为两正一负时,称为环鞍点（RCP）,表明体系内具有环状结构.厚朴酚分子中O19-C3-C2-C10-C12-O21关键点的电子密度拓扑学参数如表1所示.

从表1可以看出,厚朴酚内除了苯环外,两个氧原子与相邻苯环上C原子也存在RCP关键点,形成六元环状结构（O19-C3-C2-C10-C12-O21）,该结构有利于增强酚羟基活性.

2.3静电势图与前线轨道分析

药物分子与受体间的相互作用,通常是静电力或者氢键的弱作用,其静电势图可以最直观地描述药物分子活性位点.从厚朴酚分子静电势图（图3）可以看出,分子的最高负电位为酚羟基的氧原子,而正电位集中在酚羟基中的氢原子上.可以明显看出,厚朴酚生物活性中心为苯环上酚羟基,对该类药物的受体识别作用具有重要意义.因此,电子拓扑学研究结果中,氧原子与相邻苯环上C原子间相互成环共轭作用,将有利于促进羟基电离,提高了厚朴酚活性.已有研究报道,邻位卤原子等取代基的加入,也有利于酚羟基的电离,明显提高厚朴酚的抗癌活性[10].

前线分子轨道及其内的电子对分子反应活性有着决定性的作用.本研究通过计算得到厚朴酚同系物HOMO（最高占据分子轨道）、LUMO（最低空轨道）能差值为0.193e,前线轨道图如图4所示.亲电试剂容易结合HOMO中伸展最大的位置,HOMO轨道能增加易于发生亲电反应；亲核试剂倾向于进攻LUMO中伸展最大的位置,LUMO轨道能降低易于发生亲核反应；根据前线轨道理论,厚朴酚类化合物抗癌性能受HOMO和LUMO轨道能量影响非常大.HOMO、LUMO二者能差值代表了分子活化反应能垒,值越小,活性越大.

3小结

本研究利用Gaussian03软件在B3LYP/6-31+G水平下,对厚朴酚初始构型进行构型优化分析,并利用AIM2000软件对其电子密度进行拓扑学分析,判断结果表明其分子内两个苯环及两个氧原子形成共轭大π键；静电势图分析结果表明其主要活性位点为酚羟基,厚朴酚HOMO、LUMO轨道能差值为0.193e.

[6]王嘉,王弢,王自强,等.和厚朴酚抗血管生成作用的实验研究[J].肿瘤,2007,27（7）：527-530.

[7]刘可云,董志,朱毅.厚朴酚与和厚朴酚的药理学研究现状[J].中成药,2006,28（5）：716-718.

[8]ZABARDASTIA,SOLIMANNEJADM.TheoreticalstudyandAIManalysisofhydrogenbondedclustersofwaterandisocyanicacid[J].JournalofMolecularStructure：Theochem,2007,819（1-3）：52-59.

[9]常勇慧,姚立成,张斌,等.黄酮类化合物槲皮素光谱特性研究[J].广东化工,2011,38（6）：7-8.

[10]SRINIVASJ,MAHENDHARRD,PARVINDERPS,etal.Designandsynthesisofnovelmagnololderivativesaspotentialantimicrobialandantiproliferativepounds[J].EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2012,（51）：35-41.

（责任编辑赵娟）