网站原创【摘 要】目的：通过分析一例儿童石骨症,结合文献阐明该病的临床特点、X线表现、诊断鉴别诊断、分子遗传学改变、治疗及预后.方法：临床病例分析及文献综述.结果：该病人及文献复习显示本病临床特点主要为全身性骨质硬化,骨塑型异常,进行性贫血,肝脾肿大,容易骨折,诊断多靠X线表现：细胞遗传学改变与不同类型石骨症相关；同种基因造血干细胞移植（HSCT）是惟一的根治性手段,要尽早进行.结论：儿童石骨症非常罕见,根据临床和X线骨密度普遍增高可以确定诊断.HSCT是惟一根治性办法.
【中图分类号】R72 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）09―0805―02
石骨症（osteopetrosis）又名大理石骨病, 1904年由德国放射学家Albers2Schonberg首次发现,因此又称Albers2Schonberg氏病.是一种少见的骨发育障碍性疾病,其特点是全身性骨质硬化,骨塑型异常,进行性贫血,肝脾肿大,容易骨折,往往有家族史,幼年型为常染色体隐性遗传.我国自1955年以来仅有零星报道.我院于2011年4月07日收治婴儿石骨症一例,报道如下：
1.病例特点
患儿 女, 36天,汉族,因“面色苍白、鼻塞、呼吸困难5天”入院.2011.04.07来诊,偶咳,无发热、抽搐、黑便、尿色加深等症状.患儿曾在当地用药治疗（用药不详）5天,效果差,门诊血常规：WBC15.59×109/L,N0.48 ,HB67g/L,plt36×109/L,门诊以“1、贫血血小板原因待查2、肺炎?3、败血症?”为诊断收住院.患儿系第2胎第2产,足月顺产,生后无窒息及抢救病史,出生体重3 kg.生后无黄疸迟退史,人工喂养,哺乳差,体重不增.父母体健,非近亲结婚,有一哥哥,现2岁6月,体健.家族中无遗传性疾病史.入院查体：T36.5℃,P180次/分,R50次/分,Wt3.5kg,精神差,发育落后,营养差,全身皮肤黏膜苍白,呼吸稍促,口唇苍白,口周稍发绀,三凹征阳性.头后仰,头围 37cm, 双眼睑稍浮肿,眼球稍突出,不会追视物体,双侧瞳孔等大等圆.咽充血.颈软,双肺呼吸音粗,可闻及痰鸣音及湿罗音.心率180次/分,心音有力,律齐.腹平软,肝右肋下约2.0cm,质软,脾左肋下约,1.0cm质软,肠鸣音正常,神经系统检查：四肢肌张力稍高.手工血常规：WBC29.17×109/L,HB63g/L,plt48×109/L,MCV108.8fl,MCH29.2pg,中幼粒5%,晚幼粒1%,分叶核占10%,淋巴细胞占79%,分类100个白细胞可见有核红细胞15个.腹部彩超：肝脏肋下1.8cm,脾肋下1.0cm,提示脾大.2次骨髓穿刺均失败.摄头颅正、侧位片：头颅大小形态正常,颅骨骨质密度增高,眼眶及颅底骨质明显增高, 全胸片：两侧肋骨普遍性密度增高,肋骨前端肥大 ,部分锥体上、下部呈带状致密增白,部密度相对较低的“夹心蛋糕”样改变,肱骨干骺端肥大.骨盆+股骨摄片：骨盆诸骨骨质密度普遍增高,两侧髂骨可见与器骨嵴相平行的同心弧状排列；两侧股骨干骺端肥大,可见浓白线早横行排列,骨髓腔消失.确诊为“石骨症”.家长放弃治疗,自动出院.
2.石骨症研究进展
2.1 临床表现：大多数患儿在婴儿期即出现病态,可见皮肤苍白、前囟饱满、方颅、眼距宽、失明、骨折等.因骨髓腔消失破坏造血微环境而致造血功能低下,出现髓外造血,肝脾淋巴结肿大,失代偿即出现进行性贫血.在较重病例中,白细胞和血小板亦可明显减少,易感染及出血症状.
2.2 X线表现（1）基本表现：全身骨质密度普遍增高,呈对称性,以颅底骨尤为明显,骨纹理粗糙或消失,骨皮质增厚,骨松质致密,骨髓腔变窄或模糊或闭塞,如合并佝偻病、骨折或其他疾病会有相应的骨质改变.（2）特征性表现：①夹心椎征象,即椎体上、下部呈带状致密增白而部密度相对较低而形成状如“夹心饼干”样改变.②髂骨翼同心环状征及在长骨干骺端伴浓淡交替横纹或条带状影.③长骨端呈棒状膨大或干骺端张开、增宽,部分伴有边缘不规则或锯齿状改变.④骨中骨征象,分布广泛,多见于长管状骨及前肋,也见于短管状骨等处.⑤在骨密度增高的基础上骨骺、干骺端、骨端、关节边缘部的骨质更致密,在短状骨,病变以骨骺端明显[1].
2.3 诊断与鉴别诊断 根据临床进行性贫血、肝脾淋巴结肿大,X线骨密度的普遍增高及夹心椎、骨中骨等特征性改变可以确定诊断.临床分为2型.轻型又称成年型或良性型：为常染色体显性遗传（ADO）,多见于成人,发病较晚,进展慢.严重型又称幼年型或恶性型（MIOP）：为常染色体隐性遗传（ARO）,发病早,婴儿期或胎儿期即可发病,病情重,进展快,多于早期死亡[2].石骨症须与以下疾病鉴别：①雅克氏综合征：多发于6个月至2岁营养不良患儿,以贫血、肝脾肿大、白细胞增多、外周血出现幼稚粒细胞及幼稚红细胞为特征.X线片可鉴别.②白血病：肝脾肿大、白细胞增多、外周血出现幼稚粒细胞及幼稚红细胞等,骨体检查可鉴别.③地中海贫血：可有特殊面容、贫血、肝脾淋巴结大.但外周血可见靶形红细胞,血红蛋白检查可资鉴别.
2.4 发病机制与分子遗传学研究：石骨症是一种骨发育障碍性疾病,其发生与骨的重塑有关.骨的重塑是精细而有序的过程,需要成骨细胞的成骨与破骨细胞的重吸收之间的相互协调、平衡.最近的研究表明分子遗传学的变异与石骨症的发病机制密切相关.
与ARO相关的几个基因：①TCIRG1/ATP6igene和CAⅡgene的变异与石骨症相关[3, 4].TCIRG1 gene编码VPP（vacuolar proton pump, H+2ATPase）的α3亚基, CAⅡgene编码碳酸酐酶Ⅱ.极化的破骨细胞包括二个独立的功能区域：重吸收表面、基底外侧膜和分泌部.重吸收表面（富含皱褶）存在于破骨细胞与骨之间形成的密闭区域内,细胞内的H2CO3在碳酸酐酶Ⅱ催化下分解出的H+经此区域的VPP释放置胞外而实现对骨基质的酸化、分解,同时与细胞分泌的酶对有机物的消化共同作用实现对骨基质的重吸收.TCIRG1/ATP6i gene基因的变异影响VPP的α3亚基导致VPP功能缺陷,不能实现对骨基质的酸化分解,进而引起破骨细胞重吸收障碍而造成骨密度增加；②ClCN7gene,定位于16p133,编码在破骨细胞胞膜高表达的氯化物通道（ClC27）, Cl-离子通过此通道进入重吸收表面区域,平衡H+释出而造成的膜电位变化,但ClC27准确的活动机制和结构还不很清楚.研究发现ClCN7基因变异与ARO相关；③the Grey2Lethal gene,在动物实验及一些家系发现其与ARO相关,但其功能尚待进一步研究. 2.5 治疗及预后：儿童石骨症是一种少见的先天性的疾病,如无有效治疗,预后不良.大剂量骨化三醇或γ干扰素可以延缓疾病进展,泼尼松可能会改善本症的造血系统症状,但造血干细胞移植至今仍是惟一根治性的方法[5].欧洲骨髓移植协作组织（EBMT）,对1980～2001年122例常染色体隐性遗传石骨症患者,在接受同种基因造血干细胞移植（HSCT）作一回顾性分析表明：五年无病生存率与HLA的匹配程度密切相关.HSCT后死亡原因为移植失败和早期移植并发症.对于ARO轻型亦进行骨髓移植以防止后遗症的发生、阻止颅骨小孔的硬化及纠正血液系统改变等.
3.讨论
儿童石骨症为一种少见病.其发病早,进展快,严重的贫血和反复的感染而导致死亡.本病常因特殊的血像、肝脾淋巴结肿大而易误诊为雅克氏综合征、白血病、地中海贫血等血液系统疾病.获得X线检查结果后,根据X线特征性表现诊断不难.本病的发病与遗传因素有关,根本点在于成骨细胞成骨活动与破骨细胞破骨活动平衡的破坏,而这涉及到前面谈到的一些基因的变异如： TCIRG1/ATP6i基因,ClCN7基因, the Grey-Lethal基因等.输血等对症支持可改善症状,大剂量骨化三醇或γ干扰素可以延缓疾病进展,泼尼松可能会改善本症的造血系统症状,但造血干细胞移植至今仍是惟一根治性的方法,且移植越早进行,对患儿的远期生活质量将有重要意义.本例石骨症患儿因贫血、肝脾肿大、外周血象变化拟诊白血病收住院,经骨穿和X线特征性表现.因而诊断石骨症无疑.本应进行造血干细胞移植,但家长对治疗失去信心,放弃治疗自动出院, 3月后因感染、贫血不治死亡.