系统性红斑狼疮并发脑出血和新生隐球菌性脑膜脑炎1例(附文献复习)

【关 键 词 】 系统性红斑狼疮,血管炎,脑出血,新生隐球菌性脑膜脑炎,病例报道

系统性红斑狼疮(英文全称,SLE)的神经系统受累临床比较常见,多表现为精神异常、脑梗死及蛛网膜下腔出血.但SLE合并脑出血和隐球菌性脑膜脑炎的病例罕见.本文报告取得显著临床疗效的SLE合并脑出血和隐球菌性脑膜脑炎的病例1例.

1.资料与方法

1.1 临床资料 患者女,32岁,因“抽搐2次,头痛1周”于2009年4月3日急诊入本院.患者6年前因反复关节痛、头晕、脱发、口腔溃疡在本院查自身抗体:抗核抗体(ANA) (颗粒型) 、抗SSA抗体、抗SSB抗体均阳性, 抗双链DNA抗体、抗单链DNA抗体、抗CCP均高.血常规:白细胞2. 4×109/L,红细胞、血红蛋白均低.尿蛋白(+++).诊断为系统性红斑狼疮、狼疮性肾病,给予泼尼松60 mg/d口服1个月后病情好转,5年内逐渐将泼尼松减量为10 mg/d维持已1年.去年10月患者突发头痛、发热,来本院查血常规示白细胞和中性粒细胞升高,头颅MR证实为“血管炎”,再次将泼尼松增加到60 mg/d口服好转出院.1个月后患者夜间突发剧烈头痛,早晨醒来时左侧肢体无力,完全不能动,到当地医院急诊行头颅CT证实“右侧基底节区脑出血”.应用泼尼松龙激素冲击、硫唑嘌呤控制脑水肿,甘露醇脱水降颅压治疗无效后行开颅血肿清除术,病情好转,但遗留左侧肢体偏瘫,不能行走,出院后强的松60 mg/d口服维持.

于2009年3月19日患者开始出现抽搐发作,表现为双眼上视,四肢屈曲,持续十余分钟后清醒,当时无头痛、恶心、呕吐.1周后出现头痛、高热,无视物模糊及重影等.3月28日再次出现相同发作,但前后均有头痛,发作后烦躁不安、嗜睡、昏迷,体温最高达40℃.2009年4月2~3日出现频繁呕吐,均呈喷射性.发病以来,不规则出现高热、恶心、呕吐、背痛、精神萎靡、睡眠、食欲差.

查体:神志清楚、反应迟钝、疲倦、懒言,中度贫血貌, 面部未见蝶形红斑,无狼疮发、口腔溃疡,双手足未见红斑及紫癜,四肢未见网状青斑.浅表淋巴结未扪及肿大.心肺腹无阳性体征.神经专科检查: 右侧上睑轻度下垂,右瞳直径4.5 mm,左瞳直径4 mm,对光反射灵敏,眼球活动无明显受限,无复视.鼻唇沟基本对称,伸舌偏左.左侧上下肢肌张力高,肌力0～2级,偏身感觉减退,腱反射亢进,病理征(+).颈抵抗,颏胸距离3横指,双侧Kernig征(+).

实验室检查:血常规中白细胞数7. 26×109/L.尿常规:蛋白质)(+),潜血(+++).体液免疫:IgG35.705 g/L,IgA4.429 g/L,IgM 2.753 g/L,C31.601 g/L,CRP35.50 mg/L.ESR115.0 mm.T细胞亚群:CD+3CD+4T细胞39.26%,CD+3CD+8T细胞64.36%,CD+4/CD+8为0.61.ENA系列+ANCA系列+RA三项+狼疮四项:抗核抗体阳性1:100颗粒型,抗SS-A、抗SS-B阳性,抗CCP9U/ml.头部MRI平扫+增强+MRA:①右侧基底节区脑出血(亚急性-慢性期),②左侧颞叶、右侧额叶小缺血灶,③脑膜炎,脑萎缩,④MRA示脑动脉纤细痉挛,管壁毛糙,不除外动脉炎.脑脊液检查:颅内压>330 mm H2O,球蛋白定性+++,白细胞计数42×106,中性粒细胞0.25,淋巴细胞0.75,蛋白2.12 g/L,氯113.2 mmol/L,糖1.12 mmol/L.隐球菌墨汁片:镜下见圆形厚壁孢子,外有一层宽阔荚膜,培养见奶油色酵母菌落,显示有新生隐球菌生长.诊断:1、隐球菌性脑膜脑炎,2、系统性红斑狼疮、狼疮性肾病,3、血管炎,4、脑出血(亚急性期).

1.2 治疗 患者病情重,合并症多,为了增强患者耐受性,前10 d给予氟康唑(大扶康)0.2 g静脉滴注,2次/d和5-氟胞嘧啶1.0 g口服,3次/d.病情稍稳定后改大扶康联用霉素B脂质体静脉滴注,起始剂量25 mg/d,以后按25 mg/d递增至150 mg/d剂量,寒战、高热的副反应消失时改为普通霉素B5 mg/d开始静脉滴注,以后按5 m g/d递增,至35 mg/d剂量时维持治疗.同时合用地塞米松2 mg/d静脉滴注,一方面减少寒战、高热的副反应,另一方面对SLE有治疗作用(入院前患者已经停用强的松).患者SLE合并血管炎、脑出血和隐球菌脑膜脑炎,病情危急、感染严重、体质极度虚弱,随时有生命危险,在治疗隐球菌脑膜脑炎同时间断给予人血白蛋白和丙种球蛋白冲击增强免疫力.1个月后患者体温降到38℃以下,给予泼尼松15 mg/d和硫唑嘌呤50 mg/d口服防止SLE活动和治疗血管炎,1月半后体温恢复正常,无头痛、恶心、呕吐,无抽搐、颈项强直, Kernig征阴性,左侧上下肢肌张力偏高,肌力恢复到3级.改普通霉素B为大扶康0.2 g静脉滴注,2次/d.期间每周行1次腰穿,严密观察病情变化.第3周后复查腰穿脑脊液,镜下未见具有荚膜的孢子,真菌培养未示有隐球菌生长.患者出院前1次复查腰穿脑脊液压力正常,白细胞计数14×106/L,蛋白1.61 g/L,氯121.1 mmol/L,糖1.50 mmol/L,比入院时明显好转.嘱回当地医院继续大扶康0.2g静脉滴注,2次/d和5-氟胞嘧啶1.0 g口服,3次/d、泼尼松15 mg/d和硫唑嘌呤50 mg/d口服.4个月后回本科复查:脑脊液压力、糖、氯化物正常,白细胞计数8×109/L,蛋白0.50 g/L.患者可以自我行走,左侧肌力恢复到4级,无头痛、恶心、呕吐,未有抽搐发作.

2.讨论

SLE常侵犯人体皮肤黏膜、肾脏、中枢神经系统,病理生理改变是血管炎.临床表现多样性且可发生于病程的任何阶段.学者们普遍认为引起SLE神经系统受累的原因为血管炎[1].血管炎可引起脑梗死和脑出血,发生原因可能类似于机体其他部位的血管炎,即免疫功能异常导致的免疫复合物形成、沉积以及T细胞介导的损害等[2].血管炎引起脑出血的可能机制是:①血管壁抗磷脂抗体及其免疫复合物沉积,补体活化,过敏介质和趋化因子产生,血管壁白细胞浸润,中性粒细胞溶酶体和氧自由基释放,从而导致血管内皮的损伤,②非炎症性血栓性血管病变亦为SLE组织损伤的重要发病机制[3],③活动性SLE患者常出现慢性凝血功能异常.多种机制导致脑部毛细血管通透性增加,血浆蛋白及细胞成分渗出,继之血管广泛性炎症和继发闭塞造成脑组织缺血、坏死、软化、血管破裂出血.本例在治疗中突然出现脑出血,考虑SLE引起血管炎导致血管破裂可能性大.SLE脑出血病情凶险,短时间内即出现昏迷,均有脑出血的临床症状和体征和外周血白细胞和中性粒细胞升高[4].在治疗上除及时应用激素、免疫抑制剂或血浆置换并积极控制脑水肿,降颅压等处理外,有主张积极引进新治疗[5]:①鞘内联合注射氨甲蝶呤加氟美松,②大剂量静注丙种球蛋白(IVIG).IVIG与泼尼松龙联合冲击,尤其对伴有严重感染者应尽可能予此法治疗,③治疗方案倾向积极联合.如无禁忌应积极予泼尼松龙冲击加免疫抑制剂治疗,以降低死亡率.亦有报道糖皮质激素对于非动脉炎性脑出血没有帮助,故采取更积极的处理措施如开颅减压手术等,对挽救患者生命具有重要意义.本例患者采用了开颅减压术.

中枢神经系统隐球菌感染是SLE患者中较少见且严重的并发症,早期极易误诊为狼疮脑,而隐球菌脑膜炎病死率高,故正确识别SLE并发隐球菌脑膜炎是非常重要的,很多患者因为延误诊断和治疗而死亡.在既往的研究中,SLE并发隐球菌感染,除了与免疫抑制剂的应用及最低WBC<3×109/L有关外,同时与本身免疫功能受损也有很大关系,其中以细胞免疫缺陷为主,如CD4淋巴细胞增殖缺陷,单核吞噬细胞抗原提呈功能降低,NK细胞减少,IL-2 、IFN-r释放数量减少等,导致防御隐球菌感染能力降低[6],而激素和免疫抑制剂的合用更加重了细胞免疫和体液免疫的缺陷,感染发生率更高 .此外SLE患者脑脊液有利于隐球菌的生长,如缺乏可溶性抗隐球菌因子和补体激活系统,存在高浓度的多巴胺、天门冬酰胺等有利于隐球菌生长的物质[7].本例患者有关节炎、肾脏损害、白细胞减少、抗核抗体阳性,按1982年美国风湿病学会及1997年修正后的诊断标准.SLE诊断明确,经治疗SLE相关症状明显好转,无狼疮活动依据,经头颅MR证实有脑出血并脑膜和脑实质损害.临床上将CRP作为判断患者体内是否有感染灶的参考指标.本例入院时CRP高达35.50 mg/L,同时体液免疫指标均高,尿蛋白(+),故考虑系统性红斑狼疮合并感染.患者入院时进行性加重头痛伴喷射性呕吐,隐球菌墨汁染色和培养证实为隐球菌性脑膜脑炎.所以SLE患者在接受大剂量激素冲击或者免疫抑制剂治疗后,出现头痛、神经精神症状或脑膜刺激症等表现,不能单用SLE活动或狼疮脑解释.一些患者临床症状不典型,也需要迅速腰穿C涂片查找或真菌培养而得到确诊.一旦确诊必须迅速积极治疗,较有效的治疗方案仍推荐霉素B加5-氟胞嘧啶,两药合用能起协同作用,同时也减少霉素B的剂量和不良反应发生率及脑膜炎复发率[8].美国国家过敏与感染性疾病研究所(NIAID)真菌研究组认为, 霉素B鞘内注射或脑室内注射仅适用于系统性抗真菌治疗失败的难控制病例[9].本例患者有良好疗效,因此,只要临床医师提高认识、尽早诊断和合理治疗, SLE患者合并脑出血和隐球菌性脑膜脑炎其病死率也可以降到最低.