网站原创摘 要 ：药物预防HIV传播是人类战胜HIV的重要手段.现将预防HIV感染药的研发现状,抗HIV药在预防母婴传播,暴露前后预防的研发和应用动态作一综述.
关 键 词 ：人免疫缺陷病毒；抗HIV药；母婴传播；暴露后预防；暴露前预防
中图分类号：R978.7文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)11-0066-04
Prevention Drugs for Tranission of HIV
ZHU Lin1 , CHEN Chao-yin1, ZHAO Sheng-lan2* , LI Li1
(1. Institute of Bioresource R&D,Kunming University of Science and Technology-Tsinghua University, College of Life Science and Technology, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650224, China, 2. Yunnan Traditional Chinese Medical College, Kunming 650200, China )
Abstract：The prevention drugs for tranission of HIV is an important means to overe HIV. This paper describes the research and development status of prevention drugs of HIV infection, and the applications of these drugs in the prevention of mother-to-child tranission, post-exposure prophylaxis and pre-exposure prophylaxis.
Key words：human immunodeficiency virus, HIV anti-agents, mother-to-child tranission, post-exposure prophylaxis, pre-exposure prophylaxis
目前,艾滋病（AIDS）是全球最重要的公共卫生问题之一.据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）发布的《2006年世界艾滋病报告》,2006年全球艾滋病病毒(HIV)携带者为3 950万,比2004年增加260万,死亡人数为290万,预防新感染的发生仍是很重要的任务.预防HIV感染的手段包括教育和保护措施,如安全套或暴露后给予预防性药物.由于HIV专一性地侵害人类免疫系统,又容易发生变异,故研制疫苗极为困难,至今无法预测何时能找到有效的解决办法.HIV的生活周期主要包括吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等.理论上,HIV生活周期的每一步都可作为药物靶点.
1抗HIV药物的主要类别
1.1逆转录酶抑制剂（reverse transcriptase inhi-bitors,RTIs）
1.1.1核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs） 这类药物是通过阻断病毒RNA逆转录,使病毒失去复制模板而起作用的.这类药物主要为脱氧核苷类似物,在细胞内转化为活性三磷酸核苷而发挥作用.如齐多夫定、拉米夫定等.它们均为HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂,抑制逆转录酶活性,阻碍前病毒DNA合成,使之不能形成5'→3' 磷酸二酯键,终止了病毒DNA链的延长.它们与HIV-1逆转录酶的亲和力远比与细胞内正常DNA聚合酶的亲和力强,因此具有一定的治疗指数.
1.1.2非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）这类药物是与核苷无关且化学结构完全不同的特异性抑制HIV-1逆转录酶化合物.它们不需要磷酸化,不直接掺入新生的病毒DNA链,而是直接与逆转录酶催化活性点的P66疏水区结合,改变酶蛋白构象,导致酶失活,从而抑制病毒复制.NNRTIs不抑制其它的DNA聚合酶,故毒性很小,如依法韦伦、奈韦拉平等.
1.2蛋白酶抑制剂（protease inhibitors,PIs）
此类药物主要以氢键方式与蛋白酶活性中心的氨基酸残基形成立体相互作用,从而抑制其活性,使HIV在被感染的细胞中产生不成熟、不具有感染性的病毒颗粒,使病毒不能正常装配,从而达到抑制HIV的目的.这类药物能迅速降低血浆中HIV-1病毒载量,PIs已成为鸡尾酒疗法的重要组成部分,如奈非那韦、茚地那韦等.
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1.3进入抑制剂（entry inhibitors）
尽管鸡尾酒疗法相当有效,但HIV-1基因变异导致了耐药病毒出现,同时药物的毒性使得人们对新型药物的需求十分迫切.HIV进入宿主细胞的一些步骤可作为潜在的靶点[1].进入抑制剂作用于新的病毒靶点,可作为解决耐药性问题的新型药物.
1.3.1干扰gpl20与受体结合的HIV粘附抑制剂（attachment inhibitors）HIV通过gpl20与受体CD4结合而粘附在靶细胞膜上是进入靶细胞的第一步.因此,干扰gpl20与CD4结合,即能通过阻止病毒粘附而抑制HIV进入.这类进入抑制剂目前有小分子化合物NBD-556和NBD-557[2],以及几种直接作用于gpl20-CD4连接位点的大分子化合物[3,4].
1.3.2HIV辅助受体拮抗剂（co-receptor antagonists） 此类靶点主要集中在辅助受体CCR5及CXCR4,这些受体为趋化因子受体家族的成员,属于与G蛋白偶联的七跨膜受体家族[5].由于G蛋白偶联受体是传统的药物靶点,HIV辅助受体拮抗剂的研究进展非常迅速.此类拮抗剂分为2类：一类是CXCR4拮抗剂,另一类是CCR5拮抗剂[6].
1.3.3阻止gp41核心结构形成的HIV融合抑制剂（fusion inhibitors）融合抑制剂干扰膜融合过程,作用点为gp41融合结构[7].此类抑制剂以T20（enfuvirtide）为代表,T20对已出现耐现有抗HIV药物的患者有良好疗效,且无明显毒副作用.
2药物预防感染的机制及应用
2.1预防母婴传播
母婴传播是婴儿和儿童感染HIV的重要途径[8].通过在产前、产时和产后使用抗逆转录病毒预防,选择性剖宫产以及避免母乳喂养等综合措施,母婴传播几乎可以完全预防[9].妊娠期最常用的抗逆转录酶药物是齐多夫定和奈韦拉平.齐多夫定能明显降低HIV母婴传播危险度[10],奈韦拉平显示出明显的预防母婴传播的效果[11,12].研究表明[13],抗逆转录病物在临床上有很好的效果,能预防HIV母婴传播,显示了药物干预HIV母婴传播的效力.药物用于预防母婴传播时,必须权衡药物对孕妇、胎儿和新生儿的影响.FDA根据妊娠期间药物潜在的不良反应,将抗转逆录病物分为A,B,C,D 4类[14],目前尚缺乏“对人体无害”的A类药物.动物实验无证据表明对胎儿有害,但对孕妇缺乏充分完整对照研究的B类药物有：去羟肌苷、恩曲他滨、替诺福韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦和T-20.动物试验有不良事件发生,但在孕妇中缺乏充分完整的对照研究的C类药物,孕妇使用时要仔细权衡利弊.依非韦仑为妊娠D类药物（确证对胎儿有危险）,除非治疗益处大于潜在的危险（如处于病危状态或病情严重而其他安全药物无效时）,否则不推荐使用.
2.2职业暴露后的预防（post-exposure prophylaxis,PEP）
使用抗逆转录病物以减少职业暴露后感染HIV的危险已有10多年的历史[15].预防效果与起始用药时间密切相关,最好在2 h内服药,24 h之内用药可以阻止感染,72 h后用药效果不理想,连续用药≥4周.如果可能,应确定感染源HIV的性质,例如使用HIV快速检测[16].
2.2.1预防用药PEP的用药目的是防止入侵的HIV在局部淋巴结中复制,避免感染,这与药物治疗HIV/AIDS患者的目的是不同的.目前对于HIV 职业暴露后推荐使用的预防性药物见表2.
2.2.2预防性用药方案预防性用药方案分为3种.第一,应用单一药物：常用药物为齐多夫定.研究表明,单独使用可以将暴露后感染HIV的危险性降低79％[17].但其疗程选择常有一定的困难,疗程过短容易造成预防失败,所以,此方案目前已很少采用.第二,2种药物同时应用：二联药物方案适用于大部分HIV暴露者,尤其是暴露于HIV含量较低的患者或暴露方式危险性较低者.第三,3种药物联合应用：当暴露的危险性较高或感染源患者可能对抗逆转录病物耐药时,须考虑加用第3种药物.茚地那韦、奈非那韦、依法韦伦都是加强PEP方案的首选药物.预防方案为：茚地那韦,800 mg,每日3次；奈非那韦,750 mg,每日3次；依非韦伦,600 mg,每日1次；硫酸阿巴卡韦,300 mg,每日2次.依法韦伦有致畸作用,育龄妇女慎用.T20有很高的耐受性,它用于已经服用NRTI,NNRTI和PI3种药物中至少1种已超过6年,且已治疗失败或产生耐药性的成人和儿童.
2.2.2PEP的药物选择主要考虑药物的毒性,包括发生频率、严重性、持续时间和可逆性等,重点选择短期应用耐受性好的药物.
2.3暴露前的预防（pre-exposure prophylaxis,PrEP）
目前,暴露前的预防仍处于研究中[18].2005年12月在华盛顿召开的第45届抗微生物制剂和化疗年会上,Robert博士的报告中提到了在猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的恒河猴感染模型中,PrEP预防感染的有效率为70%～100%.虽然PrEP是有希望的选择,但其对人的效果尚不可知.只有进行大型的临床试验后,PrEP才能被推荐使用.
3结语
当今世界最迫切的公共卫生问题是设计将HIV/AIDS传染病造成的伤害降低到最小的有效战略[19].抗击SARS的经验告诉我们,不管治疗如何有效,最终控制其流行必须依靠预防.目前已有不少预防HIV感染的药物处于临床实验阶段,但是与所有预防用药一样,需要在实践检验中得以不断完善.
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注：“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文.”