开启个体用药写作时代

在6月8日召开的“肿瘤药学基础研究与临床应用国际论坛”上,中南大学临床药理研究所所长、遗传药理学湖南省重点实验室学术委员会主任周宏灏院士再次向公众提出“个体化医学”概念,阐明应该根据患者不同的“基因”进行个体化用药和治疗,以达到最佳治疗效果.

根据世界卫生组织提供的数据,全球每年有1/3的病人不是死于疾病本身,而是死于不合理用药,而我国因药物不良反应住院的病人每年约为250万人,直接死亡近20万人.由于个体差异导致“吃错药”,以致病人出现用药不良反应已被现代医学称为“死亡第四大杀手”.

因此,与传统的“一个尺寸适合所有人”的治疗药物相比,针对“少数”患者需要的个体化用药显然更加科学.

“个体化医学”,这个听上去很神奇的概念究竟有着怎样的乾坤?带着疑问,记者走进了遗传药理学湖南省重点实验室.

早在2003年,科学家们就已经绘出了人类基因组完整图谱,进一步研究并阐明了基因与人类健康、疾病发生的关系,从此开创了“个体化用药”时代.

“在人类基因组中,所有人的DNA序列99.9% 是相同的,仅有0.1%不同,然而正是这0.1% 的差别却在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个‘拼写’差异.”实验室主任刘昭前教授介绍说,“在医学和药学上这小小的差异具有重大意义,而我们研究的就是深入探索这奇妙的0.1%,从而根据每个人的基因型,实现独一无二的个体化用药.”

不积跬步,无以至千里.为了对人类用药的种族差异和个体差异进行解密,实验室的科研积累已经沉淀了30年.

“虽然实验室于2010年通过验收,但我的导师,我国遗传药理学和药物基因组学的开拓者和奠基人——周宏灏院士在上世纪80年代就开始对这一领域进行研究.可以说,实验室拥有着扎实深厚的学术积累.”刘昭前自豪地说.

1983年,在香港做访问学者的周宏灏发现同样症状的高血压患者,中国人和英国人需要的药物剂量却不同,有的药英国人的剂量甚至是中国人的2到8倍.对这样的情况,传统的解释是中国人的体重比英国人轻.但周宏灏开始怀疑：“体重差距不可能有2到8倍这么大啊!会不会有一个规律性的因素或者机制引起药物反应的种族差异呢?”他决定以此作为课题,探索其中的奥秘.

经过几年攻关,周宏灏科学地证实黄种人和白种人对药物代谢和敏感性均有显著差异,并最终系统阐明了药物反应种族差异的机制.这一研究立刻引起了世界医药学界的重视,被国际同行誉为“药物反应种族差异的经典研究”,并导致美国等国家相继规定新药临床试验和国外药品注册需要考虑种族因素.

1991年,回到国内的周宏灏创建了我国第一个遗传药理学研究所.此后,他把研究方向扩大到民族和个体之间的差异研究.在证实了药物反应差异确实存在后,他便开始研究为什么会存在这种差异.为了完成这项研究,周宏灏带领学生先后在湖南、广西、云南、新疆、内蒙古等地采集了4000多人用药后样品.而研究结果证明：不仅世界各种族用药后的反应有差异,中国各个民族之间的药物反应也不同,个体之间因基因的变异也会不同.

有了这样的领路人和厚重的科研积淀,成立仅3年的遗传药理学湖南省重点实验室已是硕果累累.迄今已承担国家“新药创制”科技重大专项、国家科技部863项目、973项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目、省科技重大专项等国家级和省部级科研课题80余项,获包括中华医学科技一等奖在内的省部级一等奖5项.

目前,药物治疗是大多数疾病治疗的主要方式.然而,在传统的基于循证医学的用药模式下,临床上大多数药物的治疗有效率为20%至80%.部分患者在药物治疗后无效,导致病情延误,部分患者甚至会出现严重的毒副作用.

“每当听到因用药不当而产生的医患纠纷时,我们在痛心之余更觉责任重大,如果能做到每种新药在上市前就能检测出哪些基因型会影响该药物的疗效,或者说在用药前能给患者进行基因型检测,告知病人自身存在哪些基因突变,不能或不适用某种药物,不仅能够更有效地治疗疾病,还可以大大降低因用药不当而产生的医疗纠纷,改善医患关系.” 实验室副主任陈小平教授如此感慨.

基于患者基因型的个体化用药可显著提高药物的疗效,降低毒副反应,减少医疗费用,节约医疗成本,这正是实验室开展遗传药理学研究的根本目的.

“当患者通过基因检测,在医生建议下选择药物的种类和剂量,最终使病情在短时间内得到控制、缓解甚至治愈时,我们真是无比欣慰.”在陈小平的印象中,怀化市三医院曾收治过的一位高血压患者就是如此.按常规疗法,他使用美托洛尔进行降压治疗,每次20mg,每日服用两次,但治疗一段时间后血压却一直得不到控制.在实验室进行基因型检测后发现,患者β1肾上腺素受体基因存在突变,而且他的两个等位基因都发生了突变,导致了病人对美托洛尔的敏感性降低.“后来我们建议他把药物剂量增加到原来的180%.剂量调整后,这个病人的交感神经兴奋症状得到有效控制,血压很快就降到了正常范围.”

虽然实验室取得了不错的成绩,但对于真正进行“量体用药”,实现个体化医疗,科研人员仍表示任重道远.

“目前绝大多数临床医生在学校时都没有深入学习遗传药理学和药物基因组学,在临床应用方面还需要进行大量的继续教育,且实验室里的研究结果也需要在临床进行大规模验证.”刘昭前说,“作为一门新兴学科,遗传药理学的发展仍是路漫漫其修远兮.”

但他们仍会“上下而求索”.在他们心中,开出一张举世无双、惟君独享的药方是未来的努力方向.他们相信,随着遗传药理学和药物基因组学研究的不断深入,病人看病只需携带“基因”,医生就能解读病人的每个基因,就能知道哪些基因影响病人的药物疗效或毒副反应、用什么药最安全有效,还可以为病人量身制定一套合理的用药方案,而不是无论你高矮胖瘦,用药都一天三次,一次三片.