大学有机化学实验:奥沙拉嗪钠的合成与精制

点赞:31740 浏览:144834 近期更新时间:2024-03-13 作者:网友分享原创网站原创

摘 要:对现用药物的合成设计作为大学生有机化学创新实验,能更好地激发学生的积极性和主观能动性.奥沙拉嗪钠是一种治疗急慢性溃疡性结肠炎的药物,其化学名是3,3-偶氮(6-羟基苯甲酸)二钠盐.文献报道其合成路线常以水杨酸为原料,通过甲酯化,硝化,甲磺酰化,氢化还原,重氮化,偶合,碱解等合成步骤而制得.此合成步骤长,操作烦琐,且最后得到的产品外观差,杂质含量高.本论文设计以5-氨基水杨酸为原料,通过重氮化,偶合,精制三步可制得高质量的奥沙拉嗪钠,高效液相色谱检测结果表明,其中单个杂质含量<0.1%,奥沙拉嗪钠总含量>99.5%.在本校教师科研工作的基础上,该药物合成设计作为西北农林科技大学应用化学专业本科学生有机化学实验课程中的一个创新实验选作内容.

关 键 词:创新性实验;溃疡性结肠炎;奥沙拉嗪钠;合成;精制

中图分类号:G642.0文献标志码:A文章编号:1674-9324(2013)43-0056-02

大学生创新性实验是高等学校本科“质量工程”的重要组成部分,主要是通过更新实验内容、改进实验方法、实验手段和改革实验教学模式等形式,增加学生的学习兴趣,提高学生实际动手能力和自主学习能力.创新性实验的创新性主要体现为实验是设计型、研究型的,实验本身不以简单地重复已经发现的规律为目的,而在于设计新的系统,研究新的方法,解决实际问题[1,2].有机化学实验是应用化学本科专业一门极为重要的学科基础课程,课程组在历时13年的教学内容改革中,除了精心挑选有机化学基本操作和传统的基础合成实验内容外,逐步增加了以有机合成为中心的综合性实验和创新型实验内容.而创新型的内容,无论是对巩固学生的基础实验技能还是对培养学生的创新能力、提高学生对本门课程的兴趣都具有非常重要的作用.多年来的教学实践表明,学生尤其对与自己生活密切相关或者对以后工作有帮助的实验内容感兴趣,这样的实验内容能更好地激发学生的积极性和主观能动性.比如将药物的合成设计以及对目前文献报道中合成工艺的优化改进作为应用化学专业有机化学实验课程种的创新型实验,对于培养学生分析问题、解决问题的能力是一个很好的途径.本文即是在课程组教师科研工作的基础上,作为西北农林科技大学应用化学专业本科学生的一个创新实验选作内容.并且在近几年的教学过程中,学生逐渐对文献中的合成工艺进行了优化,不但锻炼了学生的动手能力,还提高了学生的创新思维.

奥沙拉嗪钠(OsalazineSodium)是一种治疗急慢性溃疡性结肠炎的药物,化学名是3,3′-偶氮(6-羟基苯甲酸)二钠盐,英文名称是3,3′-azobis-(6-hydroxybenzoicacid)disodium,其化学结构式如下:

奥沙拉嗪钠于1989年在丹麦首次上市,是当时以及目前临床药物柳氮磺胺吡啶的一个替代产品,它在治疗溃疡性结肠炎过程中具有疗效好,毒副作用小等优点.本药物口服后,由于其特殊的化学结构,在胃肠道吸收较少,而在弱碱性的结肠部位被分解成两分子的5-氨基水杨酸,使局部血药浓度达到最高,从而显示抗菌消炎的效果[3].目前文献报道其合成路线主要以水杨酸为原料,通过甲酯化,硝化,甲磺酰化,氢化还原,重氮化,偶合,碱解等合成步骤而制得,此合成步骤长,操作烦琐,成本较高[4].尽管最近有研究者对其合成路线进行了改进,但最后还是存在产品外观差,杂质含量高等缺点[5].学生在创新实验教学过程中,设计以5-氨基水杨酸为原料,通过重氮化,偶合,精制三步可制得奥沙拉嗪钠,缩短了合成路线,降低了成本.最为关键的是,制得的产品纯度高,外观好,适合工业化生产.其合成路线见图2.

一、实验步骤

在装有搅拌的500mL三口烧瓶中依次加入5-氨基水杨酸10.0g(0.065mol),水150mL,浓盐酸25mL,搅拌降温至0℃左右,缓慢滴加NaNO2约5.0g(0.072mol)的水溶液,保持反应液温度在0~5℃,用淀粉碘化钾试纸控制滴加的量,滴加完毕后保持此温度反应2h.反应完毕后抽滤,滤饼依次用冷水、冷乙醇洗涤后得到氯化重氮水杨酸,无须干燥,备用.

在装有搅拌的500mL三口烧瓶中加入NaOH13.0g(0.325mol),水150mL,水杨酸8.3g(0.065mol),搅拌全溶后降温至0℃左右,分批加入上步所得产物氯化重氮水杨酸,保持反应液温度在0~5℃,加完后保持此温度反应2h,随后升至室温反应1h.反应完毕后低温条件下用浓盐酸缓慢中和反应液pH值至6.5~7,接着反应液升至室温搅拌1h后抽滤,滤饼用冷水洗涤后烘干得棕粉末16.9g,收率75%.

取上步所得奥沙拉嗪钠粗品15.0g,水160mL,乙醇40mL加入三口烧瓶中,搅拌升温至90℃待产物全溶后,加入活性炭0.5g,搅拌回流10~15min后趁热过滤,滤液缓慢降温至5~10℃后静置2h,抽虑,滤饼用冷乙醇洗涤后真空干燥,得亮粉末,收率82%.

二、结果与讨论

精制后的奥沙拉嗪钠亮粉末经高效液相色谱检测其含量>99.5%,其中单个杂质含量<0.1%.质谱与核磁数据显示其符合奥沙拉嗪钠结构特征.在重氮盐的制备过程中,如果亚硝酸滴加过量的话,会造成反应中的副反应,且最终会影响产品的质量,使得最后产品杂质含量增加,本实验用淀粉碘化钾试纸实时监控,达到了很好的效果.在精制过程中,溶剂水中加入一定量的乙醇,对于除掉产品中的个别杂质起到了很好的作用,同时可以降低奥沙拉嗪钠在室温条件下在水中的溶解度,提高精制产率.

三、结束语

目前,国家对药品质量的控制越来越严格,原料药中单个未知杂质的含量不能超过0.1%,将是以后我国药品监督管理的一个趋势,国外已有许多国家实行了这样的标准.本实验分别从合成过程和后续的精制严格控制来达到这样的目标,这将对以后的工业生产起到非常重要的作用.借鉴课程组教师科研工作中所涉及到的奥沙拉嗪钠合成设计研究结果,以此作为应用化学专业本科学生的一个创新实验选作内容,课前要求学生查阅奥沙拉嗪钠合成设计的研究进展,引导学生将自己设计的合成路线与文献进行对照,实验过程中分别安排3~5组学生按照文献报道方法进行合成,以比较实验结果.最后写出综合性(含制备与应用的研究进展、本实验合成路线、实验结果和讨论、本合成设计的创新性等)实验报告,最终起到对学生进行创新能力和综合素质培养的作用.

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