Rad51与癌症

【摘 要】重组蛋白A（rebinationproteinA,Rad51）是DNA双链断裂修复的一个重要组成成分,对于维持基因的稳定性起着关键的作用,Rad51基因的突变与人类多种肿瘤的发生、发展、转归和耐药密切相关.本文对近年来Rad51在癌症方面的研究进展作一综述.

【关 键 词】重组蛋白A；癌症；基因修复

【中图分类号】R245.31+5【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0005-03

【Abstract】RebinantproteinA(rebinationproteinA,Rad51)isDNAdouble-strandbreakrepairisanimportantponentof,formaintaininggeicstabilityplaysacrucialrole,mutationsintheRad51geneandhumantumoroccurrence,development,prognosisandresistancearecloselyrelated.NowinrecentyearsRad51andcancerreviewtheprogressintheresearchof.

【Key-word】RebinationproteinA,Carcinma,generepair

研究表明,在正常DNA复制过程中复制叉的破坏及淋巴细胞生成过程中的抗原受体重组和电离辐射、烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂等可造成DNA双链断裂（doublestrandbreaks,DSBs）,Rad51作为高度保真的同源重组修复（homologoussrebination,HR）的中心分子,参与维持基因的稳定性、DNA损伤感应和细胞周期关卡的复杂信号通路,Rad51蛋白水平的升高引起染色体的易位、基因缺失、复制或杂合性缺失.目前在人类一些上皮源性恶性肿瘤中发现Rad51的过表达,在肿瘤的发生、发展以及凋亡等过程中起着重要作用.现对近年来Rad51与癌症相关的研究进展作一综述.

1Rad51的生物学特性

Rad51是真核生物体内的一种蛋白质,相当于原核生物的RecA.包括此基因在内,共有Rad51、Rad51L1/B、Rad51L2/C、Rad51L3/D、XRCC2、XRCC3以及DMC1七种类似RecA的基因,于同源重组中扮演主要角色,参与搜寻同源部位与DNA的配对过程[1].人类Rad51基因位于15q15.1区,全长30Kb,由9个外显子和8个内含子编码着一条339个氨基酸且相对分子量为4.4×104的蛋白质Rad51[2],主要参与DNA修复和重组.它结合单链和双链DNA,表现出ATP依赖性,通过DNA分子间的同源配对和链交换进行修复[3].近年研究表明Rad51蛋白直接或间接地与P53、P21、PTEN、BRCA1和BRCA2有相互作用[4,5].当致DNA损伤因子如电离辐射等作用于细胞而产生DSBs后,断裂的DNA未端首先被单向5,-3,核酸外切酶水解,RPA（ssDNA结合蛋白）结合在ssDNA上,然后,Rad51蛋白置换出RPA并与单链DNA（singlestrandDNA,ssDNA）3,未端结合,形成ssDNA-Rad51核蛋白细丝,同时Rad51可识别另一段与受损DNA序列相同的姐妹链并在其母链上切口,两条链间发生重组交换.最后,在其它酶的作用下切开交叉边接处,连接新合成的链.Rad51需要与其它蛋白共同完成同源重组的过程,Rad51置换RPA是由重组调节蛋白BRCA2、Rad51B、Rad51C、Rad51D、Rad52、XRCC2、XRCC3所调控,BRCA1、PALB2、CHK2、SWS1亦是HR所必须的协助重组调节蛋白.在体外模仿Rad51引导的链交换过程表明RXCC2与Rad51D、XRCC3与Rad51C复合物都能催化DNA链的配对与交换.Liu等[6]研究认为XRCC3/RAsD51C异二聚体参与了交叉链的切开,Rad52结合到RPA-ssDNA复合物上形成Rad52-RPA-ssDNA核蛋白复合体,这个复合体能促使Rad51与ssDNA结合.Rad51-ssDNA丝形成后,Rad54通过从异源双链DNA上移除Rad51来交换叉的移动.另外,在不同类型的DNA损伤中,BRCA1在多个引起细胞周期停滞的通路中起作用.它作为非特异性E3泛素连接酶与MSH2、MSH6、RNA聚合酶II、P300/CBP形成复合体在DNA修复中起作用.Rad51通过BRCA2上的一系列BRC重复序列与BRCA2相互作用,BRCA2与Rad51结合使Rad51从核蛋白丝上解离出来.

2Rad51与癌症的关系

适当水平的Rad51对修复自发性的DNA损伤是必需的,敲除Rad51基因将导致小鼠胚胎的死亡,分别敲除Rad51的5个同系物鸡DT40细胞系中均存在Rad51的高表达,这表明Rad51同系物的缺乏可能通过Rad51的高表达得到弥补.另外,原癌基因改变Rad51的表达、磷酸化、核内定位和功能后,总DNA修复效率改变了,并且导致了肿瘤的发生.相反Rad51的表达通过导致基因组的不稳定来参与肿瘤的演进并导致肿瘤细胞对放疗和化疗药物的抵抗力[7].Shauna等[8]认为,哺乳动物野生型Rad51的过表达弥补了基因Brca2缺乏而造成的同源重组缺陷,这主要依赖于Rad51缺乏的细胞核内聚集来促进同源组修复.以往的研究发现人类多种肿瘤都存在Rad51蛋白的高表达[9],约50%的人类肿瘤都存在P53基因的突变.有趣的是,Lazaro-T等[10]研究发现野生型P53既能抑制Rad51的转录又能抑制Rad51蛋白的活性,对Rad51与P53是如何在肿瘤的发生、发展过程中发生作用的,目前主要有：①HR缺陷造成基因组的不稳定是有害的,通过P53的突变使Rad51蛋白水平的升高来弥补HR的缺陷；②P53的突变导致Rad51蛋白的水平升高,而后,为了抑制Rad51的水平导致HR基因突变而引起HR缺陷二种解说[11].这就解释了在一些BRCA+/-的携带者中,第2个等位基因的突变会更迟发生的原因.目前已发现DNA损伤修复主要是通过碱基切除、核苷酸切除、错配及DNA链断裂修复等途径[12],这些修复系统的遗传性和获得性缺陷,均会引起相应的DNA损伤修复功能改变和基因组稳定性降低,进而导致基因突变和细胞癌变.

2.1Rad51与头颈部鳞状细胞癌

姚薇等[13]对手术切除的喉癌组织及体外培养的喉癌细胞系进行Rad51免疫组化染色,结果发现喉癌组（84.6%）与声带息肉组(10%)相比、临床分期低组与分期高组相比、病理分级高组与分级低组相比、有淋巴结转移与无转移组相比,Rad51的表达水平明显更高,Rad51在喉癌发生、发展中可能起着重要作用,可以作为肿瘤的分期、分级和判断其恶性程度的标志.用Rad51反义寡核苷酸或Rad51抑制剂来降低Rad51蛋白的水平,可以使肿瘤对放疗敏感,提高治愈率.Lu等[14]研究Rad51与P53基因的两个SNP与HNSCC的关系,发现与其它的基因型相比,尤其在p53Arg72Arg基因型存在的情况下,Rad51基因172TTz纯合子降低了HNSCC的患病危险；而Rad51基因135G/C及p53Arg72Pro的SNP与HNSCC的患病危险无关.有研究报道,Rad51C-3429的多态性与HNSCC的患病危险性下降有关,Rad51C-3429的保护效应在吸咽过度者中最为显著[15].Cho等[16]研究发现同时携带DNA修复基因Hoggl和XRCC1的两个危险基因型,鼻咽癌危险是一般人群的3倍,高于单独携带其中的危险型.戴穹等[17]研究发现X线修复XRCC1Arg194Trp多态性可能与鼻咽癌风险相关,Arg399Gln多态性与鼻咽癌的发生无相关性,但与EB病毒感染存在交叉作用,基因型为Arg/Gln和Gln/Gln同时伴有EB病毒感染的个体患鼻咽癌的风险增加.Cao等[18]报道XRCC1的危险基因型增加了鼻咽癌的发生风险.韩为农等[19]利用cDNA阵谱滤膜杂交技术检测人正常鼻咽和鼻咽癌组织中DNA修复基因的差异表达,研究发现,在鼻咽癌中6个DNA修复基因表达上调,12个DNA修复基因表达下调.Dodd等[20]利用基因芯片检测31例鼻咽癌和正常鼻咽组织中2个基因表达下调,27个基因表达上调.刘娜等[21]用RT-PCR方法分析24例鼻咽癌组织和24例正常鼻咽组织中和hoGG1、ADPRT、APE1、MBD4、POLB、XRCC1和LIG3基因的表达.对有表达差异的基因hoGG1和ADPRT进一步验证,免疫组化分析了99例鼻咽癌组织和28例鼻咽非癌组织,结果显示hoGG1和ADPRT基因的表达降低与鼻咽癌的发生发展密切相关.

2.2Rad51与肺癌

DNA损伤修复机制与非小细胞肺癌（nonallcelllungcancer,NSCLC）的关系及其在个体化治疗中的作用是近年来研究的热点,研究表明Rad51异常表达与NSCLC发生发展密切相关,而且是NSCLC独立的预后因子.Qiao等[22]用免疫组织芯片技术检测了Rad51在NSCLC中的表达情况,结果发现NSCLC中29.4%存在高表达,Rad51水平高的病人中位生存年龄显著降低.多元统计分析发现Rad51的表达、肿瘤的分化、临床分期及淋巴结转移情况都是NSCLC预后的独立标志.高水平Rad51的表达降低NSCLC病人生存期可能与增加了肿瘤的耐受、抗凋亡及对放化疗拮抗有关.Takenaka等[23]研究发现,Rad51在NSCLC中的阳性表达率达41%,Rad51的阳性表达与NSCLC的组织学类型及分化密切相关.乔贵宾等[24]在高通量的NSCLC组织芯片中用免疫组化方法检测Rad51表达情况,约29.4%（100/340）的NSCLC表现为Rad51蛋白高表达.单因素分析表明,Rad51表达状态与NSCLC术后生存时间密切相关,在Rad51高表达组5年生存率24.9%,Rad51低表达组5年生存率50.3%,Rad51低表达的NSCLC患者术后生存期明显高于Rad51高表达患者,两组间差异有统计学意义（P＜0.001）；分层分析表明,Rad51表达状态对NSCLC患者术后生存时间的影响与病理类型无关,与I-III期患者术后生存时间密切相关,但对IV期患者无预后意义；多因素生存分析表明,Rad51表达状态、N分期、临床分期和肿瘤细胞分化程度是NSCLC患者完全手术切除后独立的预后因子.因此,检测Rad51表达可有效预测NSCLC患者术后的生存情况,对NSCLC的术前评估、术后和治疗策略的制定方面具有重要意义.Nogueira等[25]研究发现,Rad51基因5,端的1个SNP与NSCLC的预后相关,联合使用铂类/紫杉烷类/吉西他滨化疗后,具有“C”等位基因的基因型与其它基因型相比,中位生存率显著增高.Chuang等[26]发现,在缺乏内源性Rad51的细胞中,3,4-苯并芘（B[a]P）诱发的细胞毒性作用及突变明显增强了.有类似的研究报道,埃罗替尼、吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂,通过灭活mkk1/2-ERK1/2通路来降低Rad51蛋白及没mRNA水平以对NSCLC起到毒性作用.因Rad51蛋白保护肺癌细胞免遭EGFR抑制剂及其它化疗药物的联合细胞毒作用,抑制Rad51的表达可能是改善肺癌耐药性的新途径[27].

2.3Rad51与乳腺癌

研究表明,DNA损伤后双链DNA重组修复的低保真度是乳腺癌发生的关键.目前有关Rad51基因135G/C单核苷酸多态性的研究报道较多.早期研究发现,在Rad51基因5,端非翻译区的1个核苷酸多态性与乳腺癌的患者病危险性相关,最近也有学者证实了这一点[28].Blasiak等研究发现绝经后妇女Rad51基因的多态性与乳腺癌的组织学分级及淋巴结转移无关,与Romanowicz-Makowska等的研究结论一致[29].因此他们认为Rad51的G/C多态性与乳腺癌的发生相关而与其发展可能无明显关系.早期研究报道,在肿瘤抑制蛋白BRCA1缺失的条件下,野生型Rad51的过表达与非家族性浸润性导管癌的组织学分级有关,这表明Rad51对乳腺的发展有重要意义.有学者研究Rad51基因135G/CSNP与家族性乳腺癌的关系,在携带BRCA2基因突变同时又携带Rad51-135C等位基因者,患乳腺癌的风险显著增加了,而与是否携带BRCA1突变基因无关.Antoniou等[30]也对Rad51基因135G-C单核苷酸多态性进行了研究,发现在携带BRCA2而非BRCC1基因突变者中,Rad51CC纯合子而不是杂合子增加了乳腺癌的患病风险.他们还发现135G/C突变影响了Rad51基因5,端非翻译区的剪接.因此推断BRCA基因突变后,Rad51基因通过5,端非翻译区1个的SNP来升高Rad51蛋白水平,从而弥补HR基因突变造成的HR缺陷.Rad51的其它特征及相关基因或蛋白与乳腺癌的关系也有研究.Lose等[31]观察家族性乳腺癌病人编码Rad51基因的9个外显子的突变情况,结果9个外显子都未发生突变,他们用单核苷酸引物扩增分析并没有发现家族性乳腺癌患者淋巴母细胞系在Rad51的表达中有任何等位基因特异性改变,他们认为Rad51不是预测家族性乳腺癌患病危险的主要基因.Nowacka-Zawisza等[32]用微卫星法分析Rad51、BRCA1、BRCA2基因染色体区的二核苷酸多态性,结果发现在Rad51区含（CA）（17）或（CA）（19）等位基因有基因型与低乳腺癌患病危险相关；而在BRCA2含（CA）（17）或（CA）（19）等到位基因的基因型与高乳腺癌患病危险相关.在后续研究中发现等研究发现,Rad51基因区杂合性缺失（LOH）率为29%-46%,BRCA2为38%-43%,且两者的LOH似乎都与雌性激素受体的表达及淋巴结的转移相关[33].最近,Krupa等对Rad51基因135G/C及XRCC3基因Thr241Met多态性进行了研究,单独研究这两者的多态性与乳腺癌的发生、肿瘤的大小、类型、分级及ER、PR的表达无关联[34].然而,Rad51基因135G/C与XRCC3基因Thr241Met联合基因型降低了乳腺癌的发病危险.另外,Soderlind等[35]报道BRCA1、BRCA2、Rad51复合物是乳腺癌预后的独立预测指标.对于早期乳腺癌,这个复合物的低表达是预后差的标志,但提示对放射治疗效果好.因此,大多数数据表明Rad51与乳腺癌的关系密切.

2.4Rad51与卵巢癌

目前已发现XRCC2、XRCC3、BRCA1和BRCA2等基因或蛋白与卵巢癌的发生发展相关.早期研究报道表明,携带BBCA1的卵巢癌和乳腺癌患者与非患者相比,Rad51-135C的频率相近,而且与患者的年龄无关.在BRCA2携带中,Rad51-135C增加了卵巢癌和乳腺癌的患病危险.另有学者研究Rad51基因5,端非翻译区G/C单核苷酸多态性,发现在BRCA1/2携带者中,“C”等位基因可能与卵巢癌的患病危险降低及乳腺癌的患病危险增加有关.Hasselbach等[36]发现,在携带BRCA2突变者中,Rad51的多态性位点似乎增加了其患者卵巢癌和（或）乳腺癌的危险性.Jakubowska等研究了Rad51基因G/C多态性在BRCA1突变携带者的波兰女性乳腺癌和卵巢癌中的作用,结果发现基因“C”等位基因的妇性妇只具有“G”等位基因的妇性患卵巢癌和（或）乳腺癌的危险性降低了2倍.表明在BRCA1突变的情况下,Rad51“C”等位基因是恶性肿瘤的一个重要的危险修饰因素.另外他们还发现BRCA1突变位点并不影响RAD51“C”等位基因的作用,提示这种多态性在BRCA1携带者中可预防疾病,Rad51“C”等位基因可能保护携带BRCA1突变者不易患卵巢癌和乳腺癌.

2.5Rad51与结肠癌

结肠癌的发生、发展是一个多基因、多因素参与的复杂过程,它们间的协同或拮抗最终影响结肠癌的生物学进程及结局.Wisniewska-Jarosinska等[37]在直肠癌中的研究发现,直肠癌的发生与Rad51基因135G/C突变有关.Galamb等[38]发现,在结直肠腺癌中Rad51、Rad52的RNA水平下降,而EGFR的RNA水平升高.申帅等[39]研究发现,在结肠癌组织和癌旁组织中Rad51均有表达,且有明显差异,在各个临床病理因素中,性别、年龄、肿瘤长径内各阶段组间的表达率差异并无显著性,而Rad51在分化阶段组间的表达率差异均有统计意义,Rad51与结肠癌中的表达与临床分期、病理分级和淋巴结转移密切相关.因此,以Rad51作为靶点,利用基因治疗技术与蛋白组学相结合,可以使肿瘤对化疗敏感,提高治愈率,有可能发展成为肿瘤治疗的新方法.

2.5Rad51与其它

Natrajan等[40]研究表明,在膀胱移行细胞中,15q15上的Rad51基因可能是15号染色体短臂上的抑癌基因.Figueroa等[41]研究发现,在膀胱癌中大多数的突变基因是Rad51和XRCC2的单核苷酸多态性.Han等[42]在利用eDNA微阵列鉴定样本中胰腺癌基因表达情况的实验中,证实Rad51基因表达明显升高,甚至超过对照组11倍.目前已筛选出部分野生型Rad51升高的肿瘤样本.瘤细胞内Rad51蛋白水平的异常升高,可造成肿瘤对放疗及化疗的抵抗,包括射线、顺铂、氮芥、苯丁酸氮芥、丝裂霉素C、羟基脲、吉西他滨等.研究中分化级别各组、Dukes分期各阶段组、淋巴结转移对比组间的表达差异.Maacke等[43]研究发现Rad51是胰腺癌的肿瘤相关及特异性抗原.杨乐平等[44]研究发现Rad51在小鼠胰腺癌中的表达与非肿瘤组织相比明显更高.

综上所述,Rad51作为同源重组的关键蛋白,其DNA、mRNA及蛋白水平的改变都可影响各种肿瘤的发生、发展.然而,它是否直接影响及如何影响肿瘤的发生及演进尚待进一步研究.Rad51的低表达或不表达可能造成胚胎的死亡,而过表达可能引起肿瘤的发生及肿瘤对放化疗的不敏感,因此,衡量正常人体内Rad51量的范围有待进一步探索.由于Rad51的过表达可导致重组修复失控,基因组的不稳定以及肿瘤细胞对放化疗的抵抗作用,以Rad51作为靶点,有可能发展成为肿瘤治疗的新方法.

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