药物经济学评价中的不确定性

摘 要目的：介绍药物经济学评价中不确定性的概念及处理方法.方法：通过查阅相关文献对药物经济学评价中的不确定性及其处理方法进行归纳和总结.结果：不确定性的存在会影响药物经济学评价结果的精确度和可信度.不确定性可能产生在药物经济学评价过程中的各个阶段,而通过完善评价设计、改善统计和敏感度分析可有效评估并处理不确定性.结论：为保证药物经济学评价的精确度和可信度,须从各个环节减少不确定性.同时,在评价过程中进行敏感度分析可以评估不确定性,有助于评价者控制不确定因素.

关 键 词药物经济学不确定性敏感度分析

中图分类号：F407.77文献标识码：C文章编号：1006-1533（2015）01-0010-04

Theanalysisofuncertaintyinpharmacoeconomicevaluations

DOUGuanshen*,LUJianlong,QIFangjia,WUWeidong,FENGSha,YINGXiaohua**

（CenterforPharmacoeconomicResearchandEvaluation,SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai200032,China）

ABSTRACTObjective：Tointroducetheconceptsandtreatmentmethodsofuncertaintyinpharmacoeconomicevaluation.Methods：Theconceptsandtreatmentmethodsofuncertaintyinpharmacoeconomicevaluationwereanalyzedandsummarizedbysearchingrelevantliteratures.Results：Thepresenceofuncertainty,whichmaybeproducedinthevariousstagesofpharmacoeconomicevaluationprocess,canaffecttheaccuracyandconfidenceoftheresultsofpharmacoeconomicevaluationanditcanbeeffectivelyevaluatedandtreatedbypletingtheresearchdesignandimprovingthestatisticalandsensitivityanalysis.Conclusion：Theuncertaintyshouldbereducedfromallaspectsinordertoensuretheaccuracyandconfidenceinpharmacoeconomicevaluation.Meanwhile,theuncertaintycanbeassessedbysensitivityanalysisduringevaluation,whichcanassisttheresearchertocontroltheuncertaintyfactors.

KEYWORDSpharmacoeconomics,uncertainty,sensitivityanalysis

药物经济学评价应用经济学原理及方法评价药物治疗的成本与效果,目的是从整个人群方面考虑高效分配和使用有限的医药卫生资源[1-2].一项完整的药物经济学评价包括投入测算、产出测算、投入产出分析和不确定性分析.由于存在治疗的不确定性、数据的准确程度、药物治疗和效果之间的关联强度以及变化等变数,且这些变数无法在评价设计、数据收集和分析阶段完全避免,故它们都会影响投入和产出的计算、乃至最终评价结果的精确度和可信度.不确定性分析主要就是用于应对和解决这种问题的.

不确定性

不确定性

经济学中的不确定性是指经济主体不能确知未来经济状况、收益与损失的分布及概率等.在药物经济学评价中,由于评价条件的限制和数据缺陷等因素,评价结果与现实之间存在着难以预知的偏差,这就是不确定性.

产生原因

不确定性可以发生在药物经济学评价过程的各个阶段中,从评价流程上看主要有以下3个原因.

1）评价设计问题.药物经济学评价中的很多不确定性都是由样本组的设置不合理引起的[3].例如,样本数量过少就可能在统计分析中产生较大的抽样误差,使原本没有差异的结果出现统计学差异,从而增加二类错误发生的可能性.又如,在进行评价设计时,患者个体差异（性别、体重、饮食习惯等）的客观存在也会导致不可避免的系统误差.因此,应根据具体药物经济学评价的实际情况,尽可能扩大样本数,同时尽量保证实验组和对照组之间其他有关因素的统一,这样可以有效减少由样本组设置不合理所引起的不确定性对最后评价结果的影响.

2）评价方法问题.在药物经济学评价中,因每种分析方法都有自己的使用条件和利弊,故分析方法使用不当也可能产生不确定性.例如,最小成本分析法是在两种或更多种药物治疗方案效果相同的情况下来比较不同方案成本的,所以使用前需首先证明两种或更多种方案所获得结果的差异不显著,然后才能通过分析找出成本最小的方案[4],但成本-效果法却适合只有1种药物治疗效果或临床结果的场合.因此,如果未能选择正确的分析方法,就会产生较大的不确定性,最终影响评价结果的精确度和可信度.3）数据的收集与使用问题.规范的药物经济学评价对信息的要求很高,需要准确的流行病学信息、药物治疗效果、消耗的怎么写作类型和数量以及水平等,但评价者往往不能完整地获得这些准确的信息.此外,在信息收集过程中也会产生不确定性,如调查问卷的设计、调查方式的选择以及调查对象的选择、合作程度和记忆偏差等都会影响数据的准确性,由此影响最终的评价结果.

分类

不确定性可分为数据相关和评价过程相关两类.其中,评价过程相关不确定性又可分为以下3种情况：评价结果外推的不确定性,即从一个临床结果（临床指标的变化等）外推到健康产出（如生存率）所产生的不确定性,评价结果普遍性的不确定性,即从一种评价背景转换到另一种评价背景所产生的不确定性,分析方法选择的不确定性,即在分析数据时选择的模型合适与否所产生的不确定性[5].鉴于此,Brigger等建议,可将不确定性分为4类,即样本数据、结果普遍性、结果外推和分析方法相关不确定性[6].

处理方法

完善评价设计

药物经济学评价设计的科学性在很大程度上决定了评价结果的精确度和不确定性.不同的评价设计能避免不同的研究偏倚：①前瞻性研究可有效保证数据的准确性、避免出现回忆偏倚,而样本选择与分组的随机化能最大程度地保证不同样本组之间的同质性,盲法则可减少数据测量中的不确定性[5].②样本选择要严格.规范的临床试验设计都会制定严格的样本选择标准以控制混杂因素,但这会降低数据的普遍性,进而影响到结果的普遍性和外推性.如果降低样本选择标准,虽然可得到真实条件下的效果数据、提高结果的普遍性和外推性,但又会增加数据收集的难度和不确定性,且无法分析混杂因素的效果.③应综合权衡不确定性和内、外部有效性.药物经济学评价既要最大程度地减少不确定性,又要根据实际情况平衡内、外部有效性.因此,传统的药物经济学评价的首选方案是前瞻性药物经济学临床试验,其次为结合Ⅲ期临床试验的平行研究.在此前提下,也可考虑设计不同的评价方案,以提高临床试验结果的普遍性和外推性,如为提高样本的普遍性,可同时纳入临床试验和回顾性研究等[5].

改善统计分析方法

统计分析是传统的处理抽样误差的方法.在进行药物经济学评价时,为了减少因为抽样误差引起的不确定性,可以在统计分析过程中按照以下几点进行数据处理：①数据收集完毕后可采用多种方法比较不同组别的差异,如均值比较、统计数据的可信区间等.②获得的数据如呈偏态,则应将数据转化为正态分布之后再进行统计差异性检验（可信区间的计算以原数据为准）.在确定效果数据或者转换后的效果数据为正态分布之后,方可根据实际情况选择检验方法对数据的可信区间进行差异性检验.③在不能确定数据为正态分布时,可以采用非参数方法Bootstrap法或Jaeknife估计技术计算成本效果比的可信区间[7].

进行敏感度分析

敏感度分析是一种在临床试验和药物经济学评价中因所得临床资料存在不确定性而用来评价改变试验条件或其在一定范围内的估算值对治疗结果或结论稳定性影响程度的方法[3],是药物经济学评价中衡量不确定性的最常用方法.敏感度分析通常通过验证一个或者几个不同参数的不同估算变动对数据的影响来确认关键变量所在,由此分析评价结果的不确定性.敏感度分析可以让评价者清楚地了解到哪些因素对评价结果是关键变量,从而重视评估和控制这些关键变量,以减少系统误差、提高评价结果的精确度和可信度.敏感度分析已经成为药物经济学评价中必不可少的一个组成部分,其在成本效果分析中常用的概率敏感度分析也已成为决策中衡量不确定性的主要方法[8].

敏感度分析方法可以分为单纯分析法（包括单因素和多因素分析法）、阈值分析法、极值分析法和概率分析法,各种分析方法的优、缺点归纳如表1.

敏感度分析的基本方法是,使所评价的影响因素（单个或者多个）作一定幅度的变动（其他因素不变）,进而观察评价结果的变动程度.其进行的一般步骤为：①根据实际情况选择需要进行敏感度分析的不确定因素如药品、治疗费用、治愈率和/或贴现率等（并不需要把每个不确定因素都纳入敏感度分析）,然后通过查阅文献、咨询有关专家或依据经验确定等方式确定所选因素的大致变动范围.对难以确定变动区间的因素,应适当放大变动区间,以保证变动情况不会超过设定区间.②依次使所选择的各个不确定因素在设定区间内作同样幅度的变动,然后分别记录因这些因素变动所导致的评价结果的变动程度并计算敏感度.敏感度等于评价结果的变动程度/不确定因素的变动幅度,一般用百分比表示.这样就能建立起不确定因素的变动幅度和敏感度之间的一一对应关系,进而可以直接比较各个不确定因素在设定区间内的敏感度大小.③通过列表和作图等方法可以更为直观地比较不同不确定因素的敏感度大小,由此判断哪个或哪些是容易产生不确定性的敏感因素.确定敏感因素后,即应在药物经济学评价中尽可能地予于控制,使这些敏感因素尽可能真实、准确,以减少结果的不确定性.

结语

近年来,药物经济学评价的应用范围越来越广,从临床用药选择逐步扩展到药品政策和企业营销策略的制定、评价等.但是,药物经济学评价中的不确定性问题不容忽视[9].我国的药物经济学学科发展历史较短,高水平研究人员较少,对不确定性因素也易于忽视,直接表现为我国药物经济学评价中依旧有一定比例的评价没有进行敏感度分析,而在进行了敏感度分析的评价中,分析方法及标准亦亟待规范[10].在进行药物经济学评价中的敏感性分析时,首先要根据最终需求选择合适的方法,同时在计算成本时全面考虑间接成本和隐性成本,尽量避免遗漏和错误纳入,产出分析则需要确定干预与产出之间的关系并考虑贴现.此外,当前越来越注重药物经济学评价结果的普遍性和外推性、即实际社会效果,故药物经济学评价应考虑到临床试验结果与现实效果之间的差异以及关键影响因素对结果可能造成的不确定性,进而通过相关分析提高评价结果的普遍性.