熊去氧胆酸化学合成进展

摘 要：熊去氧胆酸(UDCA)是一种作用广泛、临床效果较好的药物,可用于治疗各种胆石疾病、肝病等疾病,尤其在治疗胆结石方面有良好的疗效.获取该化合物的传统方法是从中提取,来源有限、而且有违于动物保护.因而化学合成UDCA具有重要意义.化学合成方法,除以动物胆酸类物质为原料外,还出现了以非胆酸甾体为原料以及鹅去氧胆酸的全合成方法制备UDCA.本篇就以上所述UDCA的主要化学合成方法作出介绍.

关 键 词：熊去氧胆酸；鹅去氧胆酸；胆酸；甾体

中图分类号：R284.3文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)05-048-03

熊去氧胆酸(3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸,以下简称UDCA,是名贵中药所含的主要有效成分,在临床上用于治疗各种胆石疾病[1],各种急性、慢性肝病[2],具有良好的效果,的中药制剂在我国及东南亚,已得到广泛的开发和利用.但由于中药为割取熊的胆囊而制成,来源有限,而且有违于动物保护.我国现在采取人工养殖,活提取UDCA,但步骤多、周期长、收得率低,不能满足医疗要求,因而人工合成UDCA具有重要意义.自上世纪五十年代以来,已经尝试了许多种化学合成方法,在上世纪八十年代,酶学方法、微生物发酵方法亦发展了起来,同时化学合成方法也出现了许多改进,并有酶学方法、发酵方法与化学合成法相结合制备UDCA的趋势.本篇将重点概述近年来化学合成法制备UDCA的新进展.

1化学合成法制备UDCA

UDCA的化学合成方法按原料可分为三类：①以动物胆酸类物质(牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为原料；②以非胆酸类甾体物质(雄甾烯二酮)为原料；③UDCA的7位羟基差向异构体-CDCA鹅去氧胆酸的全合成；下面将逐一进行介绍和评述.

1.1以动物胆酸类物质为原料

1.1.1以牛羊胆酸为原料(CA)

1955年,Kanajawa报道：以牛、羊胆酸(CA)(1A)为原料,经胆酸甲酯化(1B)、二乙酰化(1C)、12位羟基CrO3-HOAc氧化(1D)、黄鸣龙还原合成鹅去氧胆酸(CDCA)(1E)-熊去氧胆酸的7位羟基差向异构体,再将CDCA氧化成7-羰基石胆酸(7K-LCA)(1F),然后在正丙醇中用金属钠还原得UDCA(A).

目前,工业上生产UDCA的七步合成法就是基于Kanajawa的这一报告.此工艺的最后一步反应是采用碱金属钠在醇中还原,反应十分猛烈,工业生产容易失去控制而有发生爆炸的危险,因此反应操作不便.

1982年,FredericCChang报道了以牛、羊胆酸CA(1A)为原料,经甲酯化,二乙酰化(2B),12位羟基NBS氧化后(2C)与对甲苯磺酰肼反应生成3α,7β-二乙酰氧基-12-羰基甲苯磺酰腙(2D),再与NaBH4-HOAc反应后水解得鹅去氧胆酸CDCA.CDCA先甲酯化,C3位选择性保护(2E),C7位直接甲磺酰化(2F)后在K02-crownether中结晶得UDCA(A).

此法最后一步还原采用了冠醚,冠醚昂贵,成本相对较高,不适合工业化生产.

1989年,Kubota,Naohiro等[3]报道以牛、羊胆酸CA(1A)甲酯化(3B),选择性保护3位羟基后(3C),7位羟基硝酸硒铵氧化(3D),12位羟基甲磺酰化(3E)后在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基(3F)后,用Na-BuOH还原得△11-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆酸甲酯,再水解(3G),最后经Pd/C催化氢化得UDCA(A).

1.1.2以鹅去氧胆酸为原料

熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA),再还原来合成.鹅去氧胆酸可从鹅、鸭、鸡等禽类胆汁中提取.80年代以来,人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂.

1986年,庄治平[4]报道了CDCA(B)甲酯化,3位羟基选择性保护(4B)后用Jones试剂或NBS氧化7位羟基(4C),然后在叔丁醇中用金属钠、二氯化镍还原得UDCA(A),总收率42%.张国平[5]报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA(B),制得7K-LCA(4C),收率高达89%.

1987年,欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下,于常压下40℃氢化得UDCA,产率高达95%.

1990年,日本专利[6]报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C,碱性条件下,于100℃,80kg/cm2氢化反应5h得88.2%UDCA,此法压力较大,操作不便.

1993年,日本专利[7]报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理,回流2h,用H-RaneyNi在80℃,5Kg/cm2下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混合物,还原收率为97.7%,7β选择性为92.5%,此法比前法压力低,操作方便,只是产物不纯,需分离.

1994年,日本专利[8]报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA,电极为Pd和Hg.

1.1.3以酸(UCA)为原料

1983年,Bulidon等,报道了以3a,7β,12a-三羟基胆烷酸即酸(UCA)为原料,只需将12a-羟基氧化、还原制备UDCA的方法.UCA经琥珀酸酐酰化保护其C3.7,位,得到3a,7β-二乙酰基-12a-羟基胆烷酸,后者在叔丁醇中以Br2,氧化去保护后可得到3a,7β-二羟基-12-酮基胆烷酸,再经Wollfl-kishner还原反应得到UDCA.此法合成路线短,但由于酸来源十分有限,此法工业可行性极小.

1.1.4以猪胆酸(HA)(5A)为原料

王钟麒[9]等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)(5A)为原料,主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成.HA经甲酯化得(5B),常温下乙酰化得(5C),再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5D),经Jones氧化后得(5E),再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(5F),5F在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得(5G),再用碘化钠-锌粉还原即得3,7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(5H),最后用锂-液氨还原得UDCA(A).从猪胆酸甲酯(5A)到熊去氧胆酸前体5H的总收率为38%.

1.1.5以猪去氧胆酸(HDCA)(6A)为原料

1988年周维善[10]等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)(6A)为原料,利用1,2酮基移位反应首次使6位羟基转化为7位a-OH(CDCA)和β-OH(UDCA).其中UDCA的转化过程为：HDCA经甲酯化,6位羟基选择性氧化得6-酮(6B),然后在LDA作用下与二硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚,立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(6C),再与苯磺酰肼反应得(6D),6D立即用NaBH4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(6E),最后经Jones氧化(6F),锂-液氨还原得UDCA(A),总收率为15%左右.

此反应需要特殊试剂,而且操作比较复杂.

1.2以非胆酸类甾体为原料

1983年,CheeKLai等报道了以雄甾烯二酮为原料,经6,7位四氯苯醌脱氢和间氯过苯甲酸环氧化、催化加氢、3位羰基选择性还原共四步反应合成了3α,7α-二羟基-5β-雄甾酮,这个17-羰基甾体化合物可成为胆酸立体选择性引入侧链的起始原料.雄甾烯二酮可以从植物类甾体化合物通过化学或生物方法获得.

这种方法采用了非动物胆酸类的甾体为原料,相对于动物胆酸类原料而言,来源更为广泛.

1.3鹅去氧胆酸的全合成

1982年,Tetsujikametani等[11]报道以(8αS)-1,1-(1,2-乙基二氧代-1,2,3,4,6,7,8,8α-八氢-8α--6-羰基萘为原料,经四十余步反应合成CDCA,CDCA可按已知法合成UDCA.

采用此法合成步骤太长,不适合工业化生产.综上所述,目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料,但这些方法中存在着反应操作不便、反应试剂昂贵、步骤多、分离困难、收率低等问题,今后应着重从两方面探索合成方法：①以较易获得的动物胆酸为原料,选择操作简单、反应试剂廉价、收率高的合成路线；②以原料相对广泛、立体选择性高、经济有效的非胆酸类甾体为原料来合成UDCA.

[9]王钟麒,姜立中,周维善等.中国科学(B辑)[M].1991,7：680.

[10]周维善,王钟麒,姜标.化学学报,1988,46：1150.

[11]TetsujiKametani,KojiSuzuki,HideoNometo.Asymmetrictotalsynthesisof(+)-Chenodeoxycholicacid[J].JOrgChem,1982,47(2)：2331.

(责任编辑：陈涌涛)