苦参碱联合用药的临床实验进展

【摘 要】苦参碱是豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药的活性成分,是苦参碱类生物碱之一,属于四环喹嗪啶类化合物.在诸多临床和实验中,苦参碱被发现与多种药物联合使用比单独使用能提高疗效,降低毒副作用.其应用范围包括：肝脏疾病的防治、肿瘤的治疗、白血病的治疗,耐药性的逆转等方面,具有广阔的研究和应用前景.

【关 键 词】苦参碱；联合用药；进展

苦参碱是豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药的活性成分,具有广泛的药理作用.对中枢神经具有解热、镇痛、抗惊厥、稳定神经等作用；对心血管系统具有明显的负性频率和正性肌力作用,能防治动脉粥样硬化、减轻心肌损伤等作用；对消化系统具有抗肝损伤；抗纤维化；升高白细胞等作用；还具有抗肿瘤,抗肝癌等作用[1].本文将对苦参碱与诸多药物的联合应用,对治疗消化系统疾病、肿瘤等的实验及临床作用进行综述.

1苦参碱联合用药治疗肝脏疾病

据文献报导,苦参碱具有抗肝损伤并促进其再生,改善肝微循环,以利于胆红素摄取,结合而排泄,达到抗炎保肝以及退黄降酶的功效[6].此外,它还具有稳定肝细胞膜、消除氧自由基、减轻肝组织炎症反应,抗病毒、免疫调节、抗纤维化等作用[2,3].苦参碱能升高白细胞和Th细胞,提高机体免疫力,毒副作用小,其注射液已广泛应用于临床肝炎的治疗中[4].

1.1乙肝

研究发现,苦参碱具有直接抗乙型肝炎病毒的作用,可抑制胶原活动度和防治肝纤维化,并能调节机体免疫功能和升高白细胞,临床用于治疗慢性肝炎取得良好疗效[8].与苦参碱联合用药治疗乙肝的文献报导很多,包括与干扰素、阿德福韦、谷胱甘肽、拉米夫定、胸腺肽、甘利欣、草酸苷等联合的使用,均获得了较好的疗效.

1.2肝硬化

刘卫军[6]发现,苦参碱联合S-腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性肝硬化,治疗后转氨酶、黄疸下降,临床症状得到改善.

1.3肝纤维化

苦参碱联合用药治疗肝纤维化的可能其机制为:1.抑制纤维细胞的活化及胶原合成、增加胶原酶的活性、促进胶原降解及肝细胞再生；2.抑制纤维化因子的释放,抑制单核-巨噬细胞释放IL-1、IL-6、枯否氏细胞分泌TNF等细胞因子,通过对枯否氏细胞的调控进而调节HSC的激活和ECM的形成；3.抑制HSC的活化、增殖从而阻断或逆转肝纤维化[8].

刘东[7]等采用CCl4诱导大鼠肝纤维化模型并设计各剂量组的方法,考察了苦参碱与甘草甜素合用对肝纤维化的防治作用,发现联合用药可显著降低肝纤维化大鼠血清中的PC-Ⅲ、HA、LN水平,并且苦参碱能抑制肝内胶原的合成及肝内Ⅲ型前胶原mRNA表达.体外细胞培养研究发现苦参碱对大鼠星状细胞增生也有抑制作用,有望用于肝纤维化的防治.

在苦参碱与丹参合用治疗肝纤维化的研究中,吴春晓[8]、许青云[9]等亦采用四氯化碳诱导的大鼠实验性肝纤维化的方法,均发现联合用药效果优于单独用药.联合用药达到协同优势互补作用,提高了抗纤维化的疗效[10].苦参碱能明显抑制成纤维细胞增殖及TGF-1的表达,并呈剂量依赖性[11].

2抗癌、抗肿瘤作用

有研究表明,苦参碱具有抗肿瘤的作用,对肝癌、肺癌、胃癌等肿瘤有较好的疗效[12,13].由于抗癌药一般来讲,毒副作用较大,而联合用药可以降低药物的给药剂量,从而降低其的毒副作用,并可提高抗肿瘤疗效,成为实验和临床研究抗肿瘤药物的主要方向[4].

苦参碱在研究中被发现具有良好的抑制肿瘤的作用,它对肺癌、胃癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用,可能在纺织肿瘤浸润、转移方面发挥一定作用[5],且可有效地缩小或稳定瘤体,并改善疼痛、发热、出血、乏力等临床不适[14]苦参碱能升高白细胞和Th细胞,提高机体免疫力[4].有专家认为,苦参碱抗肿瘤的作用机制为:1.通过影响细胞周期,作用于靶DNA,以及诱导细胞凋亡起到直接杀癌细胞作用；2.通过改善宿主免疫功能,提高机体抗肿瘤的能力来达到抗癌效果；3.对肺癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用[16,17]；4.不同浓度的苦参碱均能抑制表皮生长因子和表皮生长因子受体在人肝癌细胞的表达[18]；苦参碱在诱导人细胞具有明显抑制作用,能诱导细胃癌胞凋亡并抑制端粒酶活[19].

2.1体外研究

刘秀均[4]等,采用体外实验MTT（四偶氮唑蓝比色法）法,观察苦参碱和顺铂联合应用对肝癌细胞HepG2增殖的影响；郭俊等,采用MTT法考察苦参碱与顺铂分别对人骨肉瘤细胞株MG-63的抑制效应[14]；苦参碱与顺铂分别对人骨肉瘤细胞株MG-63的抑制效应呈剂量依赖,使顺铂在小剂量下有较大杀伤力.实验表明了上述药物与苦参碱合用之后均可增强其疗效,抑制或促进肿瘤细胞凋亡.陈鸿雁[15]等,以KBV200耐药细胞株为对象,采用流式细胞仪,发现苦参碱与5-Fu联合作用后增强了5-Fu对KBV200耐药细胞株的凋亡作用.

2.2体内研究

曾晖[5]等,采用观测人胃癌裸鼠移植瘤的方法发现,100mg/kg苦参碱能显著提高5-FU的抑制肿瘤效果(P<0.05),且两者联合用药与苦参碱剂量有关.高、低剂量苦参碱与5-FU合用有,该调解作用较单独使用增强,并呈现剂量依赖关系.表明二者具有协同增效作用.刘秀均[4]等,亦采用了裸鼠移植性人肝癌观察苦参碱与顺铂联合应用对肝癌的抑制情况,体内外实验均表明,苦参碱和顺铂联合用药后,对肝癌的抑制率有显著的提高.联合用药可降低药物各自的剂量,从而降低其毒副作用,因此,在他们所做的动物实验中,未发现动物体重降低或死亡的现象.

2.3在化疗中的应用

朱慕云[20]等的研究表明,苦参碱进入人体后通过特殊或非特殊的刺激作用,可首先激活T淋巴细胞,尤其是促进T辅助细胞(CD4)的数目,改善宿主免疫功能,且具有保护心、肝、肾等主要脏器免受化疗药物之损伤以及增高白细胞数目和止痛等功效,增加了机体对化疗药物的耐受性,因此苦参碱与化疗有协同作用,能改善患者生活质量,从而进一步提高药物治疗的效果.

3苦参碱联合用药治疗成人急性淋巴细胞白血病

苏永忠[21]等发现,苦参碱联合VDP(长春新碱+柔红霉素+强的松)方案治疗急性淋巴细胞白血病比单用VDP方案诱导化疗后,缓解率大大提升.邢玉[22]发现,对于成人急性白血病(ALL),用苦参碱联合DOLP(柔红霉素+硫酸长春新碱+L-左旋门冬酰胺酶+泼尼松)方案诱导化疗与单一的DOLP方案相比,具有用药方便、疗程短、CR率高、持续CR时间长和不良反应轻等优点.然而,在骨髓抑制方面,联合用药与单用均未见较大差异.

4耐药性逆转

苦参碱已被证实是一种有效的多药耐药逆转剂,具有成本低、组织毒性小、作用靶点多的优势[23].闫明[23]等研究得出,苦参碱可通过抑制T24/ADM细胞P-gp蛋白表达而发挥逆转作用,苦参碱与环孢霉素A合用可协同性地逆转耐药细胞对化疗药物的耐药性,继而提高膀胱肿瘤耐药性的逆转效果,并可减少环孢霉素A的用量以减轻其临床不良反应.王双[24]等研究发现,苦参碱联合甲孕酮与单独作用相比能明显逆转K562/AO2细胞对阿霉素的耐药性,提高K562/AO2细胞对阿霉素的敏感性,两药在逆转耐药过程中具有协同作用,联合使用既可以达到更好的逆转效果,又可以减少剂量、降低毒性.

5展望

苦参碱作为传统的中药,现今在临床中的应用已趋于广泛.从实验中可以总结出,苦参碱在抗肿瘤、耐药性逆转,以及肝病的防治中的联合应用均比单独用药效果佳,副作用或对机体的伤害小,已成为研究的一个趋势.然而,应该进行更多相关的实验研究,来阐明其联合用药的机理,进而更好的指导临床用药.

[15]陈鸿雁,王驰,舒艳,等.苦参碱与8种抗肿瘤药联合对KBV200耐药细胞株细胞周期的影响.重庆医学,2006,35(15):1378-1380

[16]王铁军,李绍平,简家荣,等.苦参碱抗肿瘤作用研究进展.中国实验方剂学杂志,2004,10(4):53-55.

[17]代志军,仵文英,王西京,等.复方苦参注射液对中晚期肺鳞癌化疗患者免疫功能的影响.北京中医药大学学报,2005,28(6):77-79.

[18]王文奇,刘倩.氧化苦参碱抑制人肝癌细胞EGF和EGFR表达的研究[J].中国现代普通外科进展,2005,8(6):361

[19]李伏蛾,朱陵群.苦参碱诱导人胃癌细胞凋亡及对端粒酶活性的影响[J].中国现代医学杂志,2005,15(12):1809

[20]朱慕云,姜正华,吕元文,等.苦参碱联合化疗药物对人肺癌细胞的生长抑制作用.中西医结合学报,2008,6(2):163-165

[21]苏永忠,谢建英,朱文捷,等.苦参碱联合化疗治疗急性淋巴细胞白血病疗效分析.临床和实验医学杂志,2008,7(7):7-8

[22]邢玉.DOLP方案联合苦参碱治疗成人急性淋巴细胞白血病.药物与临床,2009,16(5):41-42

[23]闫明,刘红耀,刘兆辉,等.环孢霉素A和苦参碱联合逆转T24/ADM细胞的耐药性.中国医疗前沿,2010,5(22):69-70

[24]王双,梁军.甲孕酮联合苦参碱对耐药细胞株K562/AO2多药耐药逆转作用的研究.泰山医学院学报,2008,29(3):201-204