循证医学在风湿病中的应用

[关 键 词]循证医学；风湿病；应用

[中图分类号]R593[文献标识码]C[文章编号]1673-7210（2007）02（b）-106-02

循证医学（evidencebasedmedicine,EBM）起源于19世纪中叶,是近年来临床医学领域中迅速兴起的一门新型学科.国际著名的临床流行病学小组将EBM定义为“谨慎地、准确而明智地应用目前所获得的最佳研究证据,为具体病人确定临床决策”[1].其核心思想是在个人临床经验的基础上,依据客观研究结果做出医疗决策.EBM的目的是完成最好的和最有效（cost-effective）的医学.在实践过程中包括5个方面的内容:①根据病人的具体情况,提出临床上所需要解决的问题,②根据提出的问题,查出最好的临床研究证据,即查寻医学期刊,③对证据的有效性和使用性做批判性评价,④结合临床专业知识和病人的具体情况,应用证据做出决策,⑤对以上措施进行综合评价,以便今后改进[2].

半个世纪前,英国Sackett教授首先开始了随机对照临床试验,首次把严格的数理统计理论应用于临床研究中,从此为医学研究开创了新的里程.20世纪90年代中期以来,EBM在发达国家中得到了高度重视和日益普遍的应用,国际著名医学期刊如JAMA、NEJM、TheLancet、AnnIntMed等都相继发表EBM的述评与专论[3].为推动该学科的发展,英国首先于1992年成立了Cochrane中心,随后于1993年成立了国际Cochrane协作网,旨在通过制备、持续实施、传播和更新医学各领域的系统评述(systematicreviews),以提高医疗保健干预措施的效率,合理利用卫生资源,提高卫生管理部门决策的科学性,最终达到改善病人的诊疗结果,促进疗效-效益的高度统一.其研究成果正作为许多发达国家卫生决策的依据,影响着这些国家的医疗实践、卫生决策、医疗保险、医学教育、医疗科研和新药开发,在临床医学的发展中正发挥着越来越大的作用.中国医学科学的发展,需要更加重视临床研究,风湿病学领域也不例外.近几年的美国和欧洲风湿病学年会也均有循证风湿病学(evidence-basedrheumatology)内容.

风湿病学是一门20世纪中期形成的新兴学科,我国中华风湿病学会于1986年成立,近几年迅速发展并成为内科学科中发展最为迅速的学科之一.循证医学在风湿病学科的发展和完善起着重要的作用.首先由于风湿病多为多脏器、多系统受累、临床表现复杂,容易被误诊.EBM为制定诊断标准,尤其是早期诊断的特征性实验室检查指标提供论据.如血管炎的诊断最早概念模糊,主要检查ANCA阳性即定为血管炎.最近经对照研究证实应查基底膜抗体和c-ANCA、p-ANCA分别诊断不同的血管炎.应用EBM还澄清了某些临床问题认识上的困惑.如在六七十年代常用激素和非甾体抗炎药治疗进展型的类风湿关节炎,不知何时应加甲氨蝶呤(MTX),是否应加甲氨蝶呤,临床治疗方案混杂.20世纪90年代,甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的地位已被确立,已有多个随机对照临床试验、有Meta分析证实其疗效,有多个大样本和长期的队列研究证实其安全性,如果还单纯用激素和非甾体抗炎药治疗进展型的类风湿关节炎就不符合循证风湿病学方法了.

最重要的是循证医学可为风湿病错综复杂问题提供答案,比如类风湿性关节炎（RA）是以对称性多关节炎为主要表现的慢性、进行性、侵蚀性疾病.Brooks等的研究显示,70%以上的RA患者存在关节侵蚀性改变,其中约90%发生在病程的前2年.约14%的RA患者在发病12个月以内就停止工作,36%的患者在发病41个月时停止工作.鉴于RA对患者健康与生活质量的影响,国内外风湿病学专家达成了对RA患者应该积极采取联合治疗策略这一共识.但是否对所有RA患者都必须采取联合治疗?如何联合才是最好的选择?联合治疗的近期及远期效果如何?医师们在这些问题上一直存在争论.最近检索CochraneLibrary中的系统评价和Medline1970年以来所有的Meta分析及RCT,结果共纳入12篇文献,其中3篇为Cochrane系统评价,5篇为高质量的Meta分析,2篇为RCT,这些证据经过严格的评价和筛选,产生偏倚小,混杂因素少,论证强度最高.另有1篇为队列研究.由于队列研究为前瞻性研究,较好避免了一些混杂因素以及回忆性偏倚,论证强度也较高,但它在选择研究对象时不能人为控制,无法完全避免选择性偏倚,因此论证强度为Ｂ级.另1篇Meta分析来自于回顾性的病例对照研究,这类研究混杂因素不易排除,易造成选择性偏倚、测量性偏倚,因此论证强度相对较低,但是在目前无随机对照研究的情况下,仍可视为目前最佳的临床证据.4篇认为过度治疗带来的影响不仅仅是每日药品摄入量的增加,患者还需要忍受多种药品对机体造成的各种不良反应,过度治疗同时也增加了购写药品以及监控药品可能出现的不良反应的费用.因此,联合治疗不适用于每1例RA患者,应对可能发展为侵蚀性关节炎的RA患者进行联合治疗,即采用“上台阶”（step-up）治疗策略.Boers等证实联合用药组不良反应大,过度治疗只能控制疾病的炎症活动,并不能改善预后[4,5].Alan等回顾性总结了积极治疗与RA预后之间的相关性.疾病的活动性并不能预测疾病的最终结局,过度积极治疗也并不一定能改变患者的疾病活动性,过度治疗带来的各种副效应反而影响了疾病的整体预后.而5篇文章则认为RA滑膜组织过度增殖和免疫细胞功能紊乱是积极联合治疗的理论基础,大量研究结果显示,单用MTX绝对不是治疗的金标准,即使在早期积极使用MTX[6],其单独使用的临床效果也无法与联合治疗效果相比.联合治疗是RA治疗的一个亮点,其精髓是利用药物的不同药理作用或作用部位以增加疗效,或分别用小剂量以减少副作用,希望通过联合用药以诱导缓解,然后逐渐减少药物的种类和药物剂量,最后选取一种副作用较少的药物长期维持[7].由于RA病情进展的凶险性及其对患者生活质量的影响,多数学者认为,应在早期积极给予联合治疗,即所谓的“阶（step-down）”治疗策略.Calguneri、Boers等的研究共纳入155例病程小于2年的早期RA患者,这些患者随机接受柳氮磺吡啶（SSZ）和SSZ＋MTX＋泼尼松联合治疗.研究表明,联合用药组患者临床指标改善速度以及抑制放射学影像进展的程度都显著优于SSZ组,5年后放射学影像进展仍然较低.该研究首次通过双盲随机对照研究证实,联合治疗的阶方案是有效的,可以改善长期放射学影像转归.O'Dell等对RA患者接受不同药物联合治疗的疗效进行了评估,提出MTX+SSZ+羟氯奎（HCQ）是最经济、有效的联合用药组合的观点.O'Dell等的研究表明,联合治疗仅适用于有预后不良危险因素的RA患者,如类风湿因子（RF）高滴度阳性、ESR＞40mm/h、HLA-DR4、HAQ反映的关节功能差以及关节肿胀受累总数和关节侵蚀程度重等[8].其中在RA表位阳性的患者,MTX单一治疗与联合治疗的完全缓解率分别为32%和94%（P<0.001）,提示共享RA共同表位的患者更应积极选择联合治疗.2005年德国奥地利的儿童风湿病工作组进行了一项关于少年特发性关节炎(juvenileidiopathicarthritis,JIA)使用MTX的临床循证医学研究,结果也高度提示使用MTX可以明显减轻关节症状,阻止关节破坏,并作为AGKJR(theWorkingGrouporChildrenandAdolescentswithRheumaticDiseasesinGermany)的推荐循证医学治疗方案[9].我国风湿病学工作者应在临床工作中根据循证医学的原则,把握RA患者治疗的最佳“机会窗口”,积极地控制症状、最大限度地保护关节功能、尽可能减少残疾.

因此,对于风湿病临床医生而言,学习和实践EBM是贯穿整个医学生涯的、终身的事情.学习EBM包括几个方面的内容：①学会提出临床上需要解决的问题；②学会如何获取有用的临床决策依据――阅读临床期刊；③学会评价和判断文献所提供的决策依据是否可靠,或可靠程度如何；④学会如何将文献中有效的决策依据运用于自己的临床实践.其中重要的内容之一就是获得最可靠的临床决策依据.

总之,EBM的兴起是临床医学的一场革命,亦是当代临床医学教育发展的必然趋势[10].医学生必须具备EBM的概念和基本方法,才能在今后的临床实践、医学科研中不断地发现问题,运用最有效的方法解决问题,成为一名具有高素质的、合格的现代医学人才.

[参考文献]

[1]SackettDL,SharonE.Evidence-basedmedicine:Howtopracticeandteachevidence-basedmedicine[M].NewYork:ChruchillLivingstone,2000.1-10.

[2]SackettDL,RosenbergWMC,GrayJA,etal.Evidence-basedmedicine:Whatitisandwhatitisn't[J].BMJ.1996,312(7023):71-72.

[3]GuyattG.Evidence-basedmedicine[J].ACPJClub(AnnInternMed)1991,14(suppl2):A-16.

[4]BoersM,VerhoevenAC,MarkusseHM,etal.Randomisedparisonofbinedstep-downprednisolone,methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis[J].Lancet,1997,350:309-18.

[5]vanEdeAE,LaanRF,BlomHJ,etal.Homocysteineandfolatestatusinmethotrexate-treatedpatientswithrheumatoidarthritis(Oxford)[J].Rheumatology,2002,41:658-665.

[6]KremerJM,AlarconGS,LightfootRWJ,etal.Methotrexateforrheumatoidarthritis[J].ArthritisRheum,1994,37:316.

[7]TannenbaumH.Anevidence-basedapproachtoprescribingnonsteroidalantiinflammatorydrugs.ThirdCanadianConsensusConference[J].JRheumatol,2006,33(1):140-157.

[8]O'DellJR.Combinationsofconventionaldisease-modifyingantirheumaticdrugs[J].RheumDisClinNorthAm,2001,27:415-426.

[9]NiehuesT,HorneffG,MichelsH,etal.Evidence-baseduseofmethotrexateinchildrenwithrheumaticdiseases:aconsensusstatementoftheWorkingGroupsPediatricRheumatologyGermany(AGKJR)andPediatricRheumatologyAustria[J].RheumatolInt,2005,25(3):169-178.

[10]GordonGuyatt,DeborahCook,BrianHaynes,等.循证医学进展下一个十年将同样精彩[J].中国循证医学杂志,2005,5(8):583-584.

（收稿日期：2007-01-08）

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