网站原创DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.11.013
基金项目：首都卫生发展科研专项项目（2011-5051-01）；中国部队总医院苗圃基金（WZ2009007、WZ2011063）
作者单位：100039北京,总医院重症医学科（杨钧、程芮）,检验科（王海燕、梁惠）；北京大学第三医院危重医学科（奚晶晶）
通信作者：程芮,：chengrui2007@163.；杨钧,：yangj8298@163.
【摘 要 】目的 研究呼吸机相关性肺炎（VAP）发生的危险因素.方法 采用前瞻性队列研究,对2007年6月至2010年5月总医院ICU收治的78例需要经口气管插管机械通气的成年患者进行连续观察.入选病例分别记录患者因素、医源性因素、营养状况等相关的临床因素,并进行多因素Logistic 回归分析.结果 78例患者中,VAP发病率23.1%,病死率22.2%；多因素Logistic回归分析发现,预防性抗生素治疗（OR等于6.038； 95%CI：1.319 ～27.641； P等于0.021）,使用糖皮质激素（OR等于5.385； 95%CI：1.191～24.346； P等于0.029）,前白蛋白降低（≤ 69.7 mg/L）（OR等于0.975； 95%CI：0.956～0.995； P等于0.013）差异具有统计学意义.结论 PA降低（ ≤ 69.7 mg/L）,预防性抗生素治疗和使用糖皮质激素是VAP发生的独立危险因素.
【关 键 词 】呼吸机相关性肺炎；危险因素；机械通气；前瞻性研究
Prospective study of risk factors in ventilator-associated pneumonia in mechanically ventilated patients in ICU
Yang Jun, Wang Haiyan, Liang Hui, Xi Jingjing, Cheng Rui.Intensive Care Unit,The Armed Police General Hospital,Beijing 100039, China
Corresponding author： Cheng Rui,：chengrui2007@163.；Yang Jun,：yangj8298@163.
【Abstract】Objective To analysis the risk factors in ventilator-associated pneumonia （VAP） in mechanically ventilated patients. Methods Seventy-eight adult inpatients on mechanical ventilation （MV） through oral endotracheal intubation were studied prospectively by observation between June, 2007 and May, 2010. Clinical associated factors including patients’ predisposition related, medical personnel or device related and nutritional state related factors, etc. were recorded and analyzed.Results In 78 ventilated patients, the incidence of VAP was 23.1%, the fatality rate was 22.2%. Preventive antibiotic treatment （OR等于6.038； 95%CI：1.319-27.641； P等于0.021）, applying glucocorticoid （OR等于5.385； 95%CI：1.191-24.346； P等于0.029） and prealbumin（PA）≤ 69.7 mg/L （OR等于0.975； 95%CI：0.956-0.995； P等于0.013） were risk factors in VAP. Conclusions The risk factors in VAP were PA≤ 69.7 mg/L, preventive antibiotic treatment and employment of glucocorticoid.
【Key words】Ventilator-associated pneumonia； Risk factor； Mechanical ventilation；Prospective study
呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）是机械通气（mechanical ventilation,MV）患者最主要的并发症之一,是导致危重症患者致死和致残的重要原因之一[1].临床上对 VAP的危险因素进行了大量分析,但结果并不完全一致[2-3].虽然有一些共识,但经过多年临床实践后,近年国内外文献报道VAP的发生率仍然达到16.3%[4]和10.8%～28.4%[5-6],因此有必要进一步探究还有哪些危险因素导致了VAP的发生.本研究采用前瞻性研究方法,在采取指南推荐的常规预防措施前提下,进一步探讨 VAP的临床危险因素.
1.资料与方法 1.1 一般资料
78例行机械通气的成年患者,平均年龄66.4岁（35 ～97岁）,男性46例 （59.0%） ,女性32例（41.0%）,平均机械通气时间18.4 d.收住ICU外科原因包括手术后呼吸功能衰竭 （n等于13）、多发伤（n等于2）；内科原因包括呼吸功能衰竭 （n等于53）、心功能衰竭 （n等于28）、肾功能衰竭（n等于14）、脑卒中 （n等于20）、急性胰腺炎 （n等于1）、 中暑 （n等于1）,其中 32例由于多因素或多器官功能衰竭收治占41%.
1.2 研究方法
采用前瞻性研究方法,研究方案已获得总医院委员会批准和患者知情同意,并经中国临床试验注册中心审核通过,注册号ChiCTR-ONC-12002820,连续纳入2007年6月至2010年5月总医院ICU收治的机械通气>48 h,且没有急性肺部感染的成年患者.对所有机械通气患者采取美国胸科协会（American Thoracic Society,ATS）（2005）指南推荐的常规预防VAP策略[2]： 经口气管插管,体位 30°～ 45°,严格的口腔护理,规范的肠内营养,纤维支气管镜进行气道管理等.入选病例分别记录患者因素（年龄、性别、基础性疾病、病例来源、Glasgow评分、APACHE Ⅱ评分和预后等）,医源性因素（气管插管情况、糖皮质激素使用、预防性抗生素使用、机械通气时间、住ICU时间等）,监测营养状况[血浆白蛋白、前白蛋白、营养风险筛查（NRS2002）[7]等].VAP患者所有指标均选择阳性标本留取前最差值,非VAP患者选择研究期间最差值.
1.3 临床标本的采集
按照文献[8]的方法,入ICU即刻和气管插管时,然后2次/周重复以上操作,连续留取下呼吸道分泌物标本,30 min内送检,作细菌分离培养和鉴定.参照ATS、VAP和HAP诊断标准（2005）[2],如果患者影像学检查提示新发感染征象,并出现以下临床表现：（1）体温≥38.5 ℃或体温≤36 ℃,（2）脓痰,（3）WBC> 12×109 L-1或 <4×109 L-1,（4）氧合下降,则应考虑肺部感染,并在24 h之内进行纤维支气管镜肺泡灌洗（BAL）留取下呼吸道痰标本送检.
1.4 微生物学实验方法
临床采集到标本30 min内送检,根据文献[2,9],BAL采集标本细菌浓度>104cfu/mL,经气管插管吸引（PITA）采集标本细菌浓度>105cfu/mL为阳性标准.LB肉汤培养基（每升含蛋白胨10 g,牛肉浸膏5 g,氯化钠5 g,酵母粉5 g,葡萄糖1 g,pH 7.4）培养过夜,继以血琼脂培养皿划线培养,培养18～24 h后进行进一步分离鉴定,采用VITEK全自动微生物分析系统（法国生物梅里埃公司）鉴定菌种.单个菌落增殖后采用K-B纸片法进行药物敏感性试验,判定标准参照美国临床实验标准化研究所（CLSI）2006版的标准[10].
1.5 气管插管的方法
研究证实经口气管插管较经鼻气管插管能减少VAP的发生率[2,11],所有入选患者均选择经口气管插管路径.参照文献[12]方法,选择80 mm 气管插管（endotracheal tube ET, Mallinckrodt Medical； Athlone, Ireland）,气管内置入深度距门齿男性23 cm ,女性21 cm.是否紧急气管插管取决于临床需要,无人为干预措施.
1.6 临床观察终点
终点为：（1） 完成 14 d临床观察；（2） 患者死亡； （3） 拔出气管插； （4） 离开ICU.
1.7 抗生素使用原则
遵照美国胸科协会HAP和VAP临床指南（2005）[2],对疑似下呼吸道感染的患者立即给予经验性抗生素治疗,然后根据病原学检查结果及时调整抗生素为靶向性治疗.根据病情每3～5 d评估治疗效果.
1.8 临床诊断标准和定义
1.8.1 紧急气管插管 由于危及生命紧急情况下,需要立即气管插管和机械通气.
1.8.2 有备气管插管 收治后无立即气管插管和机械通气的抢救指征,随病情变化要求非紧急气管插管.
1.8.3 下呼吸道致病菌 痰培养阳性且符合下列条件中的3条：（1）下呼吸道感染诊断明确；（2）依据药敏结果用药后治疗有效；（3）痰液免疫病理现象观察阳性；（4） 细菌含量BAL >104 cfu/mL, PITA >105cfu/mL.
1.8.4 HAP 入院后>48 h发生的,且在入院时不在潜伏期的肺炎[2].
1.8.5 VAP 气管插管后48～72 h后发生的肺炎[2].
1.9 统计学方法
采用SPSS 11.5软件包进行统计分析,计量资料服从正态分布变量以均数±标准差（x±s）表示,组间均数比较用成组t检验,偏态分布资料以中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示,组间比较用秩和检验；计数资料以例和百分比表示,组间比较采用χ2检验,用Logistic多元回归模型进行多因素分析,取95%的可信区间,以P<0.05为差异具有统计学意义.
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2.结果
2.1 VAP发生率
78例完成临床观察患者中, 18例确诊为VAP占23.1%, 其病死率22.2%.
2.2 VAP危险因素分析
经单变量分析发生VAP患者同非AP患者比较,预防性抗生素治疗,NRS2002,使用糖皮质激素,接受全胃肠外营养（TPN）,ALB,前白蛋白（PA）和经口气管插管插管尝试失败>1次差异具有统计学意义（表1～3）.将上述指标作多因素Logistic分析,VAP的独立危险因素为：预防性抗生素治疗（OR等于6.038； 95%CI：1.319～27.641； P等于0.021）,使用糖皮质激素（OR等于5.385； 95%CI：1.191～24.346； P等于0.029）,前白蛋白降低（≤ 69.7 mg/L）（OR等于0.975； 95%CI：0.956～0.995；P等于0.013）.回顾性验证总正确率为88.5%,效果满意,见表4. 3 讨论
本组资料显示,VAP的发病率为23.1% ,病死率22.2%,与国内外近年报道[4-6,13]相一致.对所有机械通气患者虽然采取了包括：经口气管插管,体位 30°～45°,严格的口腔护消毒,规范的肠内营养,纤维支气管镜进行气道管理,医护人员严格卫生手消毒等指南推荐的预防措施,但在研究期间仍然有18例确诊为VAP（23.1%）,因此有必要进一步探究还有哪些危险因素导致VAP的发生.经过对宿主因素、医源性因素和营养状况相关38个临床指标的分析,发现前白蛋白降低（≤ 69.7 mg/L）、预防性抗生素治疗和使用糖皮质激素是影响VAP发生的独立危险因素.
作为宿主自身因素,营养不良被许多研究将其纳入VAP的危险因素.本组资料在营养状况相关指标单因素分析中（表3）,VAP患者ALB和PA显著低于非VAP患者（P<0.01）（表2）；而NRS2002评分和接受全胃肠外营养（TPN）显著高于后者（P<0.05）.然而多因素Logistic分析仅提示PA降低（≤ 69.7 mg/L）为独立危险因素之一（表4）.其原因可能为：营养不良的判断具有多因素且程度也不一致,使用该参数判断后果的效度有限,而PA是一种非特异性宿主防御物质,可以清除感染过程中释放于循环中的有毒代谢产物,并被逐渐消耗.PA每日分解率为 33.1%～39.5%,其半衰期仅为1.9 d,是体内容积最小的蛋白池,所以在急性时相反应过程中、 机体营养不足或蛋白丢失后,PA则可迅速降低.以往研究证实PA与全身炎症反应和病情严重程度呈负相关[14],是国际上评价营养状况和监测营养支持效果的重要指标之一[15].营养不良导致患者免疫力下降,黏膜屏障和定植抗力受损,容易发生下呼吸道细菌侵入、定植和感染.由于PA具有容积小、半衰期短、特异性强的特点,较一般营养评分和ALB更能早期预警机体营养不良和高分解代谢状态,因此在相关危险因素分析中成为VAP发生的独立危险因素,值得关注和进一步研究.
医源性因素当中,VAP患者预防性抗生素治疗,使用糖皮质激素,和经口气管插管插管尝试失败大于1次的比率同后者比较差异有统计学意义（P<0.05）（表2）.将上述指标作多因素Logistic分析,预防性抗生素治疗和使用糖皮质激素是影响VAP发生的独立危险因素（表4）.以往的研究证实[16-17],预防性抗生素治疗可导致患者上呼吸道、肠道菌群失调及生物拮抗力减弱.不合理使用抗生素诱导耐药,敏感菌被耐药菌所取代[18-19],糖皮质激素可以导致免疫抑制.
综上所述,前白蛋白降低（≤ 69.7 mg/L）,预防性抗生素治疗和使用糖皮质激素作为危险因素,同VAP发生的可能原因是：重症患者营养不良导致机体导致免疫功能紊乱,皮肤、黏膜等生物屏障受损,应用广谱抗菌药物可以导致菌群失调,严重破坏机体微生态环境,条件致病菌、耐药菌成为优势菌群,激素的应用使免疫力下降,定植菌大量繁殖,积聚毒素,向周围侵袭和扩散形成感染.
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（收稿日期：2014-02-11）
（本文编辑：郑辛甜）
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