李奇渊:架起转化医学的桥梁

2013年初,《细胞》（Cell）杂志的一篇文章引起了学术界的广泛关注.文中首次报道了多个与乳腺癌风险位点密切关联的癌基因表达,并且证实了遗传多态性通过“顺-反作用”机制调控基因表达的分子生物学机制.《细胞》特约评论员认为,该研究“照亮了癌症易感性位点的生物学机制”.更令人注意的是,这项研究的绝大多数工作,是在计算机上完成的.

这项工作的研究者,就是厦门大学医学院副教授李奇渊.数年来,他每走一步,都是在为了架起转化医学的桥梁而努力.他也希望能够借此吸引越来越多的力量共同投身其中,携手并进.

用大数据战胜肿瘤

肿瘤是人类健康的主要威胁,也是全球医学界面临的主要难题之一.

过去10年,全基因组关联分析（GWAS）发表了大量和肿瘤发生有显著相关性的遗传多态性位点.但直到目前,学术界对遗传多态性（SNP）与肿瘤风险之间关系的认识也仅限于统计相关性,肿瘤风险位点的生物学功能还是一个悬而未决的问题.

“传统生物学一般是通过单个实验的积累来得到结论.系统生物学的着眼点却不同.”李奇渊解释道,“它更注重从整体水平为生物学的大数据建模并进行分析.”

随着高通量技术在生物医学研究中的应用,科学家可以一次检验出几万个基因的表达,或者整个基因组、转录组的序列.

“这种数量级的数据,已经完全超越了传统研究的维度.每一分钟都有大量的新数据生成,等待着足够多,足够优秀的大脑.”李奇渊和他的团队便是适逢其会.

他们对美国国家癌症中心数据库里（TCGA）的肿瘤遗传多态性,体细胞变异,化和基因表达进行了系统建模分析,证实了若干乳腺癌风险位点与乳腺癌细胞基因表达之间的决定关系,进而借助表观遗传学数据（ENCODE）,发现乳腺癌风险位点位通过影响相应转录因子的表达继而改变下游基因的转录效率,并提出了遗传多态性的“顺-反作用”.

“顺-反作用”的发现对解释肿瘤风险位点的生物学机理,肿瘤的发生和临床异质性都具有潜在的意义.而中大数据的建模分析更为深入研究肿瘤发生的遗传学决定因素提供的有力的研究手段.

目前,他和他的团队正集中精力对TCGA数据库中其他常见肿瘤进行大规模的系统性分析,而相关成果必将为我们深入认识肿瘤的遗传学决定因素提供更为全面和丰富的线索.

享受科研之趣

“我们希望把现有的大数据库整合起来,把整个肿瘤基因组各个层次分子水平的变化绘制成一个完整的地图,给生物学家和医学家的研究建立一个指导性的完整的图谱.”李奇渊说.

他举例道：肿瘤细胞基因组会发生各种各样的突变、缺失、重排、拷贝数变化,在这个基础上,会出现各种基因组的修饰,以及表观遗传学的变化.所有这些变化会影响microRNA分子的转录,转录出来的分子又会受到不同的转录后的调控,转录后的调控还会受到各种蛋白质的影响.

纷繁复杂的相互作用之下,如果把所有基因调控和不同分子水平的变异都容纳进来,将会形成一个非常复杂的网络.以现有的计算能力和数学模型,根本无法对其进行完整的描述和仿真.这就需要一大批科学家在这个层次上进行大量的工作.

“如何将复杂的工作简化成一个相对比较容易理解的体系,如何在这个大的体系中找到关键的基因和关键的调控途径,又如何把不同层次上看到的变化和表型的变化联系起来,找到背后的生物学调控机制?”在李奇渊看来,这个庞大的工作并非枯燥晦涩,而是一个“寻宝”的过程.他们要做的就是用不同层次的高通量数据把这个细胞癌变的过程从零时间点再现出来.

对他来说,思考是一种享受,科研是一种乐趣.他认为“科研不等人”,习惯每天投入12个小时进去,喜欢与不同领域的青年科学家交流.而这种充满热情与开拓的过程,足以令他满足.

“一只手牵着最前沿的实验技术,另一只手牵着系统建模和计算机技术.”对李奇渊来说,由于系统生物学是一个交叉学科,团队也应该具有多学科的背景.

结束了在丹麦生物大学和哈佛大学的工作,2013年初刚回到厦门大学的李奇渊,想要组建一支同样年轻的多学科队伍,并不容易.令他尤为感激的是,下到医学院和厦门大学,上达厦门市的各级相关部门都给予了他充分的支持.

独乐乐不如众乐乐.李奇渊也将自己在科研中的满足与享受带给了这支成长中的团队.在他的计划中,2014年不过是第二阶段,一切刚起步,可对于刚刚诞生就拿到国家自然科学基金和青年千人计划支持的他们来说,这又是一个意味着良好的开端.

众人拾柴方为长远之计

“转化医学是基础研究和临床研究之间的桥梁,我们的工作就是在大数据水平上分析,解决临床和实验科学家希望解决的问题,为他们提供有临床价值的具有导向性的建议和结果.”用李奇渊的话说,他们更像是“蜜蜂”,从纷繁复杂的数据中采集“有用”信息来帮助医生和患者战胜肿瘤.

作为医学研究中最为热门的领域,转化医学的重要意义在学术界已经获得了广泛的认同,成为高校、科研院所以及商业机构备受青睐的对象.尤其是近几年来,我国对转化医学的需求已经提上日程,转化医学不再流于肤浅,越来越多的有识之士开始呼唤一个完整的机制和体系.

在李奇渊看来,我国当前大多数的基础医学研究仍然与临床相去甚远,在通往转化医学的道路上,空白还有很多.“我们看到两边在向我们招手,但是距离还很大,需要有各种各样的才智来填补.仅从研究上看,就会涉及到统计、计算机、分子生物学、化学、细胞模型、制药等诸多学科.正是因为需要庞大的资源,TCGA计划才以美国政府行为为注脚.非一人一队之力能为.”

这种差距使“快速转化”变得十分遥远,李奇渊却觉得只要一步一个脚印地去做,目标就会无限接近.幸好,如今厦门大学医学院已经在努力建设转化医学中心.

“我们不能总跟着人家走.只有从国家层次上对中国人的遗传数据、病理数据进行全面数字化采集,建立大数据库,才能站到和其他先进国家同样的层次上,让中国的患者享受到第一流的治疗,而我国的病理学、药学等研究也会站到一个新的台阶上.”李奇渊相信,随着更多青年科学家的成熟,转化医学将为我国医学发展迎来一个全新的时代.