肥胖动物模型的进展

摘 要：肥胖症是遗传因素与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病.预防和治疗肥胖症已成为21世纪重要健康问题.研究肥胖,动物模型是必不可少的研究对象.文章就目前常见的肥胖动物模型造模特点、构建方法及造模成功判定标准进行综述,为科研工作者选择肥胖动物模型提供参考.

关 键 词：肥胖动物模型综述

【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2013）06-0054-02

预防肥胖已成为重要的公共卫生问题.肥胖症研究,动物造模是极为关键的前期工作.只有成功完成肥胖动物模型制造,才能对肥胖发生机理及其治疗进行研究,下面就目前肥胖造模方法进行综述.

1食物诱导的肥胖动物模型

食物成分和能量是当前肥胖流行的根源,不同类型的食物均可复制肥胖动物模型.复制肥胖动物模型的必需条件是提供热卡必须超过机体所需热卡量.

Mercer[1]等比较三组不同饲料配置处理方案对大鼠食饵性肥胖的影响,从普通饲料转变为高能HE颗粒饲料；高能饲料再添加完全液体饲料EN；撤去HE或HE+EN转回到普通颗粒饲料.结果表明,SD大鼠从普通饲料转为HE饲料可区分为肥胖易感和肥胖抵抗两组,将饲HE饲料2周后40%有最高体重增加或最低体重增加的大鼠分入易感组和抵抗组,易感组继续饲HE饲料,抵抗组添加补充巧克力香味液体饲料EN,抵抗组补充EN后能引起附加的体重增加,经激活后呈持续的超热量消耗,达到与仅饲HE饲料的易感组相似的体重,此后两组返回到饲普通饲料时,以前饲HE的易感组继续保持升高的体重,能有效保持体重稳定性.而抵抗组同时撤离HE和EN引起能量摄入和体重下降.上述结果提示高能量饲料对诱导肥胖至关重要.刘庆春[7]等选用改进的配方也成功造成大鼠营养性肥胖模型.章涛等[3]用自制高脂高能饲料建立SD大鼠肥胖动物模型.配方中降低了脂肪和食盐含量,并新添了TC和PTU.认为经调整后的配方不仅更有利于饲料加工中的成型及饲料利用率,而且添加TC和PTU的饲料理论上更有利于肥胖动物模型制备.申瑞玲等[4]也用高脂饮食方法成功造成大、小鼠肥胖模型.

2谷氨酸钠诱导的肥胖动物模型

新生小鼠或大鼠皮射MSG可诱导其产生肥胖.目前对MSG动物肥胖的详细机理还不清楚.MSG致肥胖是因结节漏斗处多巴胺系统受损而致内分泌及其他功能低下所致的代谢性失调所致.该方法造模一般在6周龄以后出现进行性肥胖,4～5月龄时体重增加趋于稳定.这种肥胖动物主要是因脂肪堆积、身体变短致Lee’s指数显著增加并不伴有体重显著增加,摄食量不增加,甚有减少的倾向.其活动减少,学习区别能力减弱.因此,从外观判断这种动物是否肥胖,仅能从体形和Lee’s指数来进行判断,而非摄食量和体重,一般不用食欲抑制剂药物和受试物的观察.实验结果显示血浆TG、ALP、磷脂、STB及其游离脂肪酸、VLDL、ALT、CHE、TC均有所升高；而肝中的磷脂不变,VLDL升高,TG增加[11].激素敏感性脂酶酶解率显著降低[2].雌性动物还表现卵巢、子宫重量减轻,糖皮质激素水平升高.检测其血清T3和游离甲状腺激素水平,发现甲状腺功能低下[2].

3金硫葡萄糖法

该方法要求腹腔注射金硫葡萄糖,每只大鼠每天剂量为1.0mg/g,连续注射7d.此模型动物最显著的特点是肥胖和多食,动物体重增加,血中TG显著升高,肝中TG和TC水平升高,脂肪细胞变大,餐后脂肪酸合成增加；在给金硫葡萄糖后2周,其棕色脂肪组织的脂肪合成达到对照的两倍,随后降至对照水平；而肝中脂质合成的高峰在给药后7～12周,白色脂肪组织脂肪生成高峰在给药后2～4周[2].动物小肠黏膜内双糖氧化酶活性增加,黏膜吸收面积增加.在1周内,体重增加近40g即可认为造模成功[4].

4大鼠精神抑制药所致药物性肥胖模型

基于精神抑制药治疗时经常发生体重增加、高脂血、血糖失调和2型糖尿病等不良反应,Mi-Ringuet[8]等建立了大鼠精神抑制药所致药物性肥胖模型.其基本方法是：取雄性SD大鼠,单只饲养,饲以可代谢能量为17.50kJg-1的含中等量脂肪粉末饲料,该饲料类似于人的食物.实验末剖取肝、脾、肾、胰、肾周和肩胛棕色脂肪组织、附睾、腹膜后、内脏和皮下白色脂肪组织称重.结果显示：奥氮平组体重显著高于对照组,皮下脂肪显著增加,而低剂量组对体重增长无作用.笔者进一步比较不同精神抑制药及固体或液体饲料处理对大鼠体重增加与摄食量的影响.结果显示,奥氮平组体重显著高于对照组,实验末还显著高于齐拉西酮组.氟哌啶醇组实验末与对照组无差异.第3周开始将饲料粉改为液体,奥氮平组体重继续增高外,其余体重增加明显缓慢.该结果首次证明将奥氮平混于类似人的饲料能引起雄鼠体重增加,并伴有摄食和皮下脂肪沉积增加.饲料的形状并不影响结果,而不同的精神抑制药间作用存在明显差异[5].

5大量维生素D致肥胖模型

取健康新生雄性SD大鼠.实验组一次性大剂量腹腔注射维生素D3.0×105U/kg体重,对照组同时注射等量生理盐水.存活期内两组动物都用基础饲料和同环境条件下喂养,存活30d.一次性大剂量腹腔注射维生素D后大鼠机体肥胖程度增加；肾周局部脂肪组织堆积量增加,并且脂肪细胞体积变大,即局部脂肪蓄积增加,标志着肥胖大鼠模型制作成功.研究表明维生素D可导致血浆胆固醇升高,血酯、血糖浓度改变,影响机体能量平衡.腹腔注射维生素D导致血清瘦素含量代偿性增加,这与单纯性肥胖患者及其他肥胖动物模型一致,进一步证实肥胖模型的成功.本法用一次性腹腔注射维生素D来诱发肥胖,与以往肥胖动物模型的制作相比,具有操作简便、成本低、时间短、成功率高等优点[6].

6双侧卵巢切除肥胖雌鼠模型

用成年SD雌性大鼠,体重200-220g.每只大鼠分别腹腔注射100mL/L水合氯醛0.13mL/100g体重,麻醉后,完整摘除双侧卵巢,缝合腹腔,并给予常规青霉素肌肉注射2d防止感染.拆线后自由饮水、摄食,饲料和水每日更换1次.喂养2周后以上皮角化试验验证模型,连续5d监测未见发情周期证明去势成功.大鼠在造模期间同样饲养环境下自由饮水、摄食,饲料和水每日更换1次,喂养6周.证明去势成功后再喂养6周,SD雌性大鼠模型组的体重超过对照组大鼠平均体重的20%,作为去势肥胖造模成功大鼠的标准.该法通过双侧卵巢切除法,使大鼠体内激素水平迅速下降,可以较好地模拟女性绝经后体内低激素水平,造模后雌鼠激素水平下降同一性较好,致肥成功率也达到50%,且造模方法简单,死亡率低[9].7下丘脑损伤性肥胖动物造模

下丘脑腹损伤性肥胖模型（VMH）是常用的大鼠肥胖模型,表现有肥胖、食欲亢进、高胰岛素血症、高甘油三酯血症及脂肪肝.在下丘脑存在对摄食进行直接调控的神经细胞群,即下丘脑饱中枢和饥中枢,刺激后者或破坏前者则产生食欲亢进,进食量增多[10,11].实践证明该法造成的肥胖模型稳定且成功率高.其缺点是造模过程中要使用精密度较高的大鼠脑立体定位仪,昂贵.

8小结

前述几种造模方法都是常见的肥胖模型.食物性肥胖造模方法,成功率很大且比较稳定,成本较低,使用饲料高脂部分替代基础料即可完成.下丘脑腹内侧核损伤造模法也是一种很常用的方法,成功率高、稳定性好,但其成本相对高.双侧卵巢切除法方法简单、死亡率低、同一性好,但成功率只有50%.大量维生素D诱导的肥胖模型具有操作简便、成本低、时间短、成功率高等优点,是一种较新颖的肥胖动物造模方法.大鼠精神抑制药所致药物性肥胖模型复制简捷易行,但研究有待深入,是可试用的动物肥胖模型.因此,在进行肥胖研究时,应根据具体情况选择不同的动物模型进行研究,以便更有利地开展研究并开发出更多防治肥胖的有效途径.