新型甘氨酰四环素类抗生素――替吉环素

中图分类号：R978.1文献标识码：B文章编号：1006-1533(2007)08-0378-02

替吉环素(tigecycline,GAR-936,TygacilTM)是首个被美国FDA批准临床使用的甘氨酰四环素类抗生素,用来治疗各种复杂性腹腔内感染(plicated intra-abdominal infections,cIAI)、复杂性皮肤和皮肤结构感染(plicated skin and skin-structure infections,cSSSI),包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹腔内脓肿、深层软组织感染以及溃疡感染等.

1体外抗菌活性

Hoban DJ等［1］在体外药敏实验中,研究了替吉环素对6 792株临床分离的革兰阴性和革兰阳性菌的抗菌活性.研究显示：4 692株革兰阴性菌中,不动杆菌属约占10.5％,其中鲍氏不动杆菌最常见,共427株,替吉环素对不动杆菌属的MIC90为0.25～2 μg/mL,对鲍氏不动杆菌的MIC90为1 μg/mL,替吉环素对鲍氏不动杆菌的抗菌活性较阿米卡星、头孢他定、头孢曲松、亚胺培南等的抗菌活性高8倍以上；肠杆菌属共3 201株,占68.2％,替吉环素的MIC90为1 μg/mL；对产ESBL酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌株,替吉环素的MIC90为2 μg/mL,仍有较高的抗菌活性.2 100株革兰阳性菌中,粪肠球菌344株,11株为VRE,替吉环素的MIC90为0.12 μg/mL；屎肠球菌145株,77株为VRE,替吉环素的MIC90为0.06～0.25 μg/mL；金葡萄球菌837株,348株为MRSA,替吉环素的MIC90为0.25 μg/mL；肺炎链球菌435株, 54株为PRSP,替吉环素的MIC90为0.03～0.25 μg/mL,也都有良好的抗菌活性.当然,体外药敏实验有效不能证明体内同样有效,需经临床实验进一步证实.

2药效学和药动学

替吉环素是米诺环素的衍生物,属时间依赖型杀菌剂,抗菌谱广,对包括耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等革兰阳性菌,耐万古霉素肠球菌(VRE)及多数革兰阴性杆菌均具良好的抗菌活性.替吉环素不但具有早期四环素类药物的抗菌活性,而且能克服细菌对四环素类药物耐药的两个主要机制――外排机制和核糖体保护机制,故对耐四环素类药的病原菌也具抗菌活性.

替吉环素主要通过胆道代谢,半衰期为37～38 h.静脉使用替吉环素12.5～300 mg,药物代谢表现为典型的线性药代动力学.静脉q12 h使用替吉环素50 mg,平均血药浓度为0.62±0.09 μg/mL,药时曲线下面积(AUC)为3.07±0.38 μg/(hmL),蛋白结合率为69％～87％.年龄和性别对药物代谢无明显影响.不需要根据肝肾功能状况、血透等情况来调整用药剂量,但肝功能分级为Child B或C时,药物的清除率明显下降,分别下降25％和55％.

3临床试验

Ellis-Grosse EJ等［2］进行了随机、双盲、三期的临床试验,结果表明,在cSSSI的患者中,应用替吉环素或用万古霉素联合氨曲南疗效相似.共入组833例患者,422例用替吉环素治疗,50 mg静脉使用q 12 h,首剂加倍；411例用万古霉素联合氨曲南治疗,万古霉素1 g q12 h,氨曲南2 g q12 h,疗程均为14 d.两组的总临床治愈率相似,替吉环素组为86.5％,万古霉素联合氨曲南组为88.6％.其中感染MRSA患者的临床治愈率：替吉环素组为78％,万古霉素联合氨曲南组为76％.

Babinchak T等［3］也进行了随机、双盲、三期临床试验,研究认为,在复杂性cIAI的患者中,应用替吉环素或用亚胺培南疗效相似.共入组1 382例患者,585例用替吉环素治疗,50 mg静脉使用q 12 h,首剂加倍；607例用亚胺培南治疗,亚胺培南500 mg q 6 h,疗程5～14 d.两组的总临床治愈率均为86％.其中大肠杆菌感染患者的临床治愈率：替吉环素组为86％,亚胺培南组为87％.伴有败血症的患者中,替吉环素组临床治愈率33例/40例(82％),亚胺培南组临床治愈率40例/50例(80％).在产ESBL酶的大肠杆菌或肺炎克雷伯菌患者中,替吉环素组临床治愈率为12例/15例(80％).此研究还发现,有2例患者被分离出肺炎克雷伯菌和摩氏摩根菌,治疗前对替吉环素敏感,随着治疗的进行,出现了对替吉环素耐药的情况.

4安全性和耐受性

在一系列临床试验中,没有发现替吉环素有明显的器官毒性,最常见的不良反应为恶心和呕吐,少数人会有转氨酶升高.由于临床试验的病例数少于2 000例,可能还有罕见的不良反应尚未被发现,考虑到替吉环素的结构和米诺环素相似,潜在的不良反应可能是肝炎、胰腺炎、眩晕、听力丧失、狼疮样反应和色素沉着等.替吉环素不是细胞色素P450酶的底物、抑制剂或诱导剂,所以与其它药物发生相互作用可能性小.但会降低华法林的清除率,若患者同时使用华法林时,需监测凝血功能.替吉环素的孕妇安全等级为D,因此孕妇禁用.

5结语

从现有研究来看,体外药敏实验显示：替吉环素抗菌谱特别广,作为新型药物与其它药物无交叉耐药,对某些MRSA、VRE、不动杆菌属菌株、产ESBL酶的大肠杆菌等均有效,且MIC值低,这意味着可能可以减少医院内因选择性压力而导致多重耐药病原菌的流行.当然,这一检测说还没有相关的对照研究支持,有待进一步证实.替吉环素的应用范围是在治疗cSSSI和cIAI方面,疗效与万古霉素联合氨曲南治疗cSSSI和用亚胺培南单药治疗cIAI相似,该药为耐药病原体的治疗提供了新的手段.

(致谢：本文撰写得到张永信教授的指导和帮助,在此表示衷心的感谢.)