盐酸阿扎司琼成盐工艺

点赞:25306 浏览:118174 近期更新时间:2023-12-19 作者:网友分享原创网站原创

摘 要 目的:改进盐酸阿扎司琼成盐工艺,解决成品中乙醇残留量超标的质量问题.方法:用正交试验和稳定性考察进行成盐工艺筛选,用气相色谱法测定乙醇残留量.结果:成盐工艺经改进后,成品中乙醇残留量在规定范围内.结论:本成盐工艺有效,操作可行,产品质量稳定.

关 键 词 盐酸阿扎司琼正交试验气相色谱法稳定性乙醇残留量

中图分类号:R914文献标识码:B文章编号:1006-1533(2007)04-0182-03

盐酸阿扎司琼为本公司与华东师范大学合作研制的原料药,已于2002年正式投入生产.该产品的合成工艺比较复杂,共有9步反应,其最后一步反应为成盐反应,反应中使用乙醇作为溶剂,不仅用量较大,而且成品中乙醇残留量超过0.5%允许范围,成为该产品的一个质量问题.为了彻底解决这一困扰多年的质量问题,笔者在原成盐工艺基础上进行正交试验,摸索出新的成盐工艺,将乙醇残留量控制在0.5%以内.

1仪器和材料

1.1仪器

搅拌控制器(型号:S312-120,上海申生科技有限公司生产);气相色谱仪(型号:6820,AgilentTechnologies生产);真空干燥箱(型号:DZF-6050型,上海精宏实验设备有限公司生产).

1.2主要材料

阿扎司琼(本公司生产);浓盐酸(上海振兴化工二厂生产);无水乙醇(上海振兴化工一厂生产).

2方法和结果

2.1成盐工艺改进思路

原工艺中成品的干燥条件是:温度(70±1)℃,真空度0.09~0.1MPa.由于乙醇沸点是78℃,理论上在该干燥条件下,乙醇应挥发很快,不存在乙醇残留量超标问题.因此,笔者推测超标的乙醇并不存在于分子表面,而是存在于分子的晶格中,从而难以从物料内部挥发出来,如果改变结晶条件(即改变反应温度、干燥条件、搅拌速度等),使晶型从大颗粒转变为细粉,这样应有利于乙醇从物料分子的晶格中挥发出来,使乙醇残留量下降至0.5%标准范围内.

2.2成盐工艺研究

成盐工艺物料配比:阿扎司琼100g,浓盐酸60mL,无水乙醇(Ⅰ)100mL,无水乙醇(Ⅱ)1000mL,纯化水100mL.

原成盐工艺:将阿扎司琼称量后加入烧瓶中,按物料配比量取纯化水及无水乙醇(Ⅰ)加入到烧瓶中,搅拌至阿扎司琼完全溶解,过滤,然后向滤液中滴加浓盐酸,搅拌15~20分钟,逐渐析出白色晶体,室温下加入无水乙醇(Ⅱ),搅拌3小时,过滤,滤饼用适量无水乙醇洗涤,将滤饼置于真空干燥箱中[温度(70±1)℃,真空度0.09~0.1MPa]干燥5小时,冷却至室温,得白色固体.

在原成盐工艺中,反应温度、干燥条件、搅拌速度很有可能影响乙醇残留量,故笔者重点研究这3个因素对乙醇残留量的影响.

2.2.1正交试验[1]

将影响乙醇残留量的3个因素(反应温度、干燥条件、搅拌速度)分别列为A、B、C,并各取2个水平进行正交试验(见表1,表2),考察成品中乙醇残留量的变化.

根据极差R分析,影响乙醇残留量的因素的主次顺序为A、C、B.其中,A为主要因素,取A2为好,即成盐反应温度为加热至(60±1)℃并搅拌1小时,再用冰浴冷却并搅拌2小时;C为次要因素,这是由于搅拌速率快有利于结晶分子更细,从而有利于成品干燥时乙醇的挥发;B的2个水平对降低乙醇残留量的影响不大,但考虑到增加干燥时间有利于乙醇挥发,故取B2为好,即干燥时间为20小时.此外,干燥温度取3个温度梯度,即(60±1)℃干燥6小时,(70±1)℃干燥7小时,(80±1)℃干燥7小时,主要原因是:如果初始干燥温度设置太高,将使物料表面干燥速率过快而形成块状,从而影响物料内部的溶剂挥发,如果从低到高设置温度梯度进行分段干燥,将有利于物料内部的溶剂挥发,降低乙醇残留量.

2.2.2新老工艺对比

为比较成盐工艺改进前后样品的乙醇残留量,按新、老工艺分别进行成盐反应制得样品,并进行加速试验,观察贮存期间样品的稳定性.

样品:采用老工艺(按A1B1C1)和新工艺(按A2B2C2)分别进行成盐反应,制得样品1组、样品2组,并重复试验3次,按规定密封包装.

试验条件[2]:于(40±2)℃、相对湿度(75±5)%条件下放置,在3个月、6个月末分别取样,化验乙醇残留量.数据见表3.

从表3可见,样品1组的乙醇残留量均不合格,样品2组的各个值均0.3%;经3个月、6个月加速试验后各样品的乙醇残留量变化不大,按老工艺制备的各样品仍均超过0.5%允许范围,按新工艺制备的各样品仍均在0.5%允许范围内,进一步说明成盐工艺改进后成品中的乙醇残留量全部明显低于规定的质量标准(0.5%),且该项指标在有效期内很稳定.

2.3成盐工艺确定

根据上述试验结果,成盐工艺可以确定为:将阿扎司琼称量后加入烧瓶中,按物料配比量取纯化水及无水乙醇(Ⅰ)至烧瓶中,搅拌至阿扎司琼完全溶解,过滤,然后向滤液中滴加浓盐酸,搅拌15~20分钟,逐渐析出白色晶体,控制水浴温度(60±1)℃,加入无水乙醇(Ⅱ),保持水浴温度(60±1)℃,搅拌1小时,再用冰浴冷却,搅拌2小时,过滤,滤饼用适量无水乙醇洗涤,将滤饼置于真空干燥箱中干燥20小时[依次为:温度(60±1)℃干燥6小时,(70±1)℃干燥7小时,(80±1)℃干燥7小时;真空度始终保持在0.09~0.1MPa],冷却至室温,得白色固体.

2.4生产验证

按上述改进后的成盐工艺进行生产,3批产品初始及室温留样后乙醇残留量测定数据见表4.

上述数据表明,室温贮存3个月及6个月后,3批成品的乙醇残留量仍在0.5%允许范围内,符合质量标准.2.5结果

按改进后的成盐工艺进行生产,改变了本品结晶方式,使晶型从颗粒状转变为细粉,彻底解决了成品中乙醇残留量超标的质量问题,且在加速试验和室温贮存期间该指标也符合质量标准,产品质量稳定.生产验证表明改进后的成盐工艺有效,操作可行.

3讨论

3.1从正交试验看,反应温度是影响晶型大小并最终影响乙醇残留量的关键因素,因此在生产中必须严格控制反应温度,以保证得到预期效果.3.2从正交试验看,搅拌速率是影响晶型大小并最终影响乙醇残留量的次要因素,因此在生产中要严格控制搅拌速率,一般控制在500转/分钟以上.还需要说明的是,在不使物料在搅拌过程中飞溅起来的前提下,搅拌速率应尽可能快,这样更有利于形成粉末状晶型.

3.3由于成盐工艺改进完成时间不长,仅进行了6个月的稳定性考察,目前12个月、18个月的稳定性考察仍在进行中.

(致谢:本文中正交试验工作得到上海信谊万象股份药业有限公司沈雅清工程师大力协助,气相色谱法测定乙醇残留量由本公司陈鸣协助完成,此外,本论文撰写还得到本公司技术中心郑会贤教授级高级工程师帮助,在此特向他们表示衷心感谢.)


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