丹参注射剂不良反应循证医学评价

【基金项目】卫生行业科研专项（课题编号200902008）

【摘 要】目的分析丹参注射剂药品不良反应发生的情况及相关因素,探讨其一般规律及特点,为药物的安全应用提供参考.方法采用病历回顾性研究方法,对658份使用丹参注射剂的完整住院病历进行调查,用SPSSl2．0进行统计分析.结果丹参注射剂主要不良反应为皮肤及其附件损害,占46.2％；其次为消化系统损害,占27.0％；全身性损害占15.4％,神经系统损害占7.7％,骨骼肌肉系统损害占3.9％.结论临床应重视丹参注射剂引起的不良反应,加强用药监测,避免ADR的发生.

【关 键 词】丹参注射剂；不良反应／事件；回顾性研究

【中国分类号】R286【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0030-02

丹参中含有脂溶性丹参酮类成分和水溶性酚酸类成分,是治疗心脑血管疾病的有效组成部分.现代药理学研究证明［3］：丹参具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效,可扩张冠状动脉,增加心肌营养血量,提高组织从微循环血管中摄取氧的能力,从而增加组织耐低氧能力,调整体内血液分布,增加四肢血液量,相对使头部血液量分布减少,抑制凝血,对氧自由基具有清除作用,同时抑制脂质过氧化反应,明显减慢氧化脂蛋白的电泳迁移率,削弱细胞内胆固醇含量及抗脂质过氧化,削弱对细胞的毒性作用,对抗低密度脂蛋白氧化和治疗动脉粥样硬化,故具有保护心肌细胞的作用.用于治疗冠心病、高脂血症、脑血管病、月经不调、痛经、经闭、血崩带下、瘀血腹痛、骨节疼痛、惊悸不眠、恶疮肿毒等［1］.但中医药本身的组分复杂,不良反应应该成为丹参使用过程中的注意要点.现对我院近期应用复方丹参注射剂治疗患者的临床资料进行统计、分析,旨在为临床合理用药,保证用药安全提供依据.

1资料与方法

1．1资料和样本量确定:对我院医院使用丹参注射剂的658份完整住院病历进行调查,重点了解丹参注射剂的临床使用情况及不良反应及其相关情况.

1．2方法:利用医院HIS系统对电子病历进行检索,对丹参注射剂的不良反应／事件（ADR／ADE）及其相关情况进行汇总调查.病历的分布情况：本组病历中骨外科313例、呼吸内科119例,普通外科90例、神经外科19例、心内科48例,神经内科13例,消化内科32例,耳鼻喉科20例,其他4例.

1．3ADR／ADE关联性评价分为肯定、很可能、可能、不太可能、未评价、无法评价六级.ADR转归分为治愈、好转、有后遗症、死亡四项；对原疾病的影响分为不明显、病程延长、病情加重、留有后遗症、导致死亡五项.

1．4ADR／ADE分类参照{WHO药品不良反应术语集》,将ADR／ADE按照累及的系统一器官分类.

1．5数据录入和统计分析在ORACLE中录入原始数据,经审核无误后导入Excel数据库,采用SPSSl2．0统计软件进行统计分析.

2结果

2．1丹参注射剂临床使用情况

(1)性别及年龄情况调查的658份病历中,男性421例(占63.98％),女性237例(占36.02％)；年龄最小者为8岁,最大者为96岁,平均年龄为53岁,中位年龄为44岁,P25为39岁,P75为53．0岁.

（2）合并用药本研究中所有患者均有合并用药情况,患者合并用药最少为1种,最多为26种,其中277例(占42.1％)合并l～5种,219例(占33.3％)合并6～10种,142例(占21.5％)合并11～20种,20例(占3.1％)合并20种以上.其中ADR发生情况与合并用药品种数的关系.

（3）溶媒的使用情况658份病历中,用5%葡萄糖做溶媒的399例,用0.9%氯化钠做溶媒的238例,用5%葡萄糖氯化钠做溶媒的4例

（4）既往药物过敏史情况658份病历中,既往有药物过敏史的45例,其中4例发生ADR；613例无药物过敏史,其中13例发生ADR.

2．2丹参注射剂不良反应／事件发生情况

（1）不良反应／事件类型及其构成情况本研究中记录丹参注射剂ADR／ADE的病例共60份(发生率为9.2％),其中28份病例报告ADR／ADE2种以上；ADR／ADE发生例次为89,其中皮肤及附件损害32例次(占36％),消化系统损害28例次(占31.4％),神经系统损害10例次(占11.3％),全身性损害8例次(占9.0％),心血管系统损害6例次(占6．7％),骨骼肌肉系统损害5例次(占5.6％).

(1)不良反应／事件的关联性评价丹参注射剂与ADR／ADE的关联性评价结果为：12例次(占13.5％)为“很可能”,14例次(占15.8％)为“可能”,63例次(占70.7％)为“可能无关”.

2．3不良反应的发生情况：(1)不良反应发生因果关系评价为“很可能”、“可能”者计为发生ADR者,共发生ADR26例次；其中有7例患者同时出现2种不同类型的ADR,l例患者同时出现3种类型ADR,故发生ADR的患者有17例.因此,本研究中丹参注射剂ADR发生率为2.60％.

(接上页)(2)不良反应发生类型及其构成情况本研究的ADR病例中,皮肤及其附件损害12例次(占46．2％),消化系统损害7例(占27.0％)全身性损害4例次(占15.4％)神经系统损害2例次(占7.7％),肌肉骨骼系统损害1例次(占3.9％).

3讨论

丹参为唇形科鼠尾革属植物丹参的干燥根及根茎［2］,具有活血化瘀,调经止痛,去瘀生新等功效,其有效成分为丹参酮以及一些水溶性酚酸类物质,丹参酮又包括一些单体,比如二氢丹参酮I、羟丹参酮II—A、丹参酮II—B、丹参甲酯等.水溶性的酚酸类包括丹参素、原儿茶酸、丹参酚酸等.这些活性物质可以抑制血小板聚集,扩张血管,改善微循环,增加人体组织血液流动.广泛的用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心肌炎、颈椎病和糖尿病等活血化瘀的治疗,其不良反应也日益被人们所重视.本研究显示,丹参注射剂使用广泛,ADR发生率为2.60％,前临床上反映出的不良反应主要包括心血管、消化系统、

皮肤系统以及神经系统等方面其主要的症状有腹胀、便秘、腹痛、呕吐、头晕、发热等.

丹参注射剂不良反应原因分析：丹参制剂所致不良反应的具体机理可能与丹参注射剂的质量、微粒变化、患者的个体差异、合并用药等因素有关.

药品自身的因素

丹参注射剂含有多种复杂成分,其中鞣质难以除去.酚羟基的酸性成分包括原儿茶酚酯类物,其与鞣质成分极为相似,生产工艺中难以去除或为完全去除,故产生不良反应的几率增大.一般认为产生过敏反应是丹参酮与酸性结晶作为半抗原与血浆蛋白的结合而具有免疫原性,从而引发机体的过敏反应.导致腹泻原因可能与患者对血管扩张反应极为敏感有关.丹参制剂中的过敏原物质致使肠黏膜血管过度扩张,血管通透性增加,导致体液大量增多而致腹泻.丹参注射剂导致心律失常原因是丹参中的鞣质可使血液中的血浆蛋白沉淀,红细胞变性裂解,鞣质与心肌细胞一结合便可产生.中药注射剂的相关物质,是导致其在临床使用中出现不良反应的不可忽视的原因,应加强对其进行质量控制,确保临床用药安全

临床配伍因素

易生富等［3］报道,复方丹参注射液可与葡萄糖注射液、氯化钠注射液配伍应用,不能与葡萄糖氯化钠注射液配伍应用.在室温下6h内,复方丹参注射液与葡萄糖注射液或氯化钠注射液配伍,输液的外观、pH值、紫外吸收图谱、含量均无显著变化；但与葡萄糖氯化钠注射液配伍,输液的上述指标有显著变化(外观由无色澄明变为淡黄至,pH值降低,紫外吸收图谱形状无变化但含量偏高).本研究显示临床出现了用葡萄糖氯化钠的不合理的配伍的情况,且丹参注射剂与0．9％氯化钠注射液配伍后不良反应发生的几率高,可能氯化钠与其中的中药成份发生盐析而产生不溶性微粒.中药注射剂用量一般较大,与滴注液或与其他药物混合后不溶性微粒明显增多,一方面可能是累加的结果,另一方面也可能是中药注射剂的成分因pH值、溶剂改变或发生反应而形成细小沉淀,虽然可能仍在药典允许的范围之内,但它产生的危害不容忽视,因此在中药输液中使用尾端过滤器就尤显必要.合理的中药物配伍可以提高药物对疾病的疗效,或降低不良反应；反之,则会使疗效减弱或加重不良反应.因此中药合理配伍将是临床防治疾病不容忽视的一个关键环节,谨防中药物配伍不当.

患者的个体因素影响

本研究显示,322份病历中,既往有药物过敏史的患者中有8．82％发生了ADR,无药物过敏史的患者中有2．08％发生了ADR,既往无过敏史的患者ADR发生比例较有过敏史的患者ADR发生比例低.ADR常与患者体质有关．如年龄、性别、体质不同存在着个体差异,有药物过敏史更易于发生不良反应,老年人ADR发生率较青年人高,从生理上看,老年人各脏器功能开始减退,药物代谢的速率减慢,多种药物合用,易发生ADR.同时应根据病人的个体差异把握好用量问题.

此外临床应用中还存在很多使用中的不当因素．例如不按照中医理论辨证,输液配伍浓度过高,加药不当、滴洼速度不当、剂量过的等易引发丹参注射剂的不良反应.

丹参注射剂不良反应的防范：按辨证施治用药的原则用药.使用过程中采用现用现配的方法,选择适宜的溶媒、浓度,避免与具有抗原性的大分子物质同时使用.使用过程中加强输液监护静脉输液时需避免快速输注,过敏体质者使用时更应慎重,年老体弱者、心肺严重疾患者应避免使用,或慎用.在静脉滴注时要细心观察,并要有相应的救治措施.使用中药注射液时应加强监护,滴注浓度应严格遵守说明书,速度宜慢及均匀,一次输入量不宜过多．如发现患者出现不适感,应马上停药观察及对症治疗.

［2］浦锡娟,徐凯琳．丹参的药理作用研究进展【J】．临床医学工程,2009,16(8)：154-155．

［3］易生富,张静．香丹注射液在四种输液中的稳定性考察【J】．中国药业,2001,10(2)：28．