ANDA申请中关于标签等包装标识物问题的

摘 要 　目的：为我国药品制剂出口企业ANDA申请过程中有关标签等包装标识物资料申报和规范管理提出建议.方法：分析美国有关标签等包装标识物监管的法律、法规和指南的特征和意图.结果和结论：我国药品制剂企业在ANDA申请工作中,标签等包装标识物部分存在问题,应对照美国的法律、法规进行修正.

关 键 词 　ANDA　标签　包装　cGMP

中图分类号：R951

文献标识码：A

文章编号：1006-1533(2009)03-0123-03

我国已有很多企业的医药产品在美国成功注册,但其品种主要局限于原料药、植物提取物、医药中间化工产品等,附加值低,利润少.由于技术、法律、管理等方面的原因,制剂产品在美国注册成功的实例寥寥无几.对于我国药品生产企业来说,就制剂而言,与新药注册(New Drug Application,NDA)相比,仿制药品的简明新药申请(Abbre―viated New Drug Application,ANDA)注册难度则明显降低,面对欧美发达国家广阔的药品制剂市场,进行符合我国药品生产企业现实技术与管理水平的ANDA,不失为我国药品生产企业走出国门,跻入国际药品主流市场的明智之举,本文就ANDA过程中有关标签、包装标识物管理问题进行简要的探讨.

1　ANDA有关包装标识物的管理法规与指南

美国与药品管理有关的最主要的法规、法案是《联邦食品、药品和化妆品法案》(The Federal Food,Drug and Cos―metic Act,FDCA)和《联邦管理法》(Code of Federal Regula―tions,CFR),CFR是美国联邦政府各行政部门在《联邦公报》上发布的各项永久性规定的法典编纂,内容按年度更新.其中第21主题是针对食品和药品管理的条款.此外,FDA还为药品评审官员和现场检查员制定了《政策与程序手册》(Manual of Policies and Procedures,MaPPs),指南文件对ANDA申报的相关问题提供指导性建议,申报中的许多细节问题可以在这些指南中找到答案,指南不属于法律、法规,不具有强制性,但是体现了FDA在这些方面的管理意图以及他们认为对这些问题较为满意的解决方法.在上述法律、法规和指南中,具体涉及标签等包装标识物的条款有：

1)21CFR 314.94：简明申请的内容和格式第(8)项――标签说明；

2)MaPPs 5225.1：试验批号包装指南；

3)FDCA Section 505(j)(2)(A)(v)――跟随参照药品(Reference Listed Drug,RLD)标签的修订ANDA标签的修订；

4)美国cGMP中与包装和标签相关的部分――Sub-Part G(包装和标签控制)；

5)21CFR：211.125部分――标签的印刷；

6)21CFR：211.130部分――包装和贴签操作；

7)21CFR：211.184部分――成分、药品容器、密封件及标签的记录.

2　ANDA中对于标签等包装标识物的基本要求

FDA要求仿制药申请者提供的标签等包装标识物要与RLD在活性成分、剂型、规格、给药途径等方面的描述保持一致,要求申报资料中对于所申报药品与RLD的标签等包装标识物中每处进行注释比较,可以采用对比分析的形式将申报药品的每项内容与RLD进行比对分析.但并不是要求申报药品标签等包装标识物与RLD完全一致,在以下情形下可以不一致：

1)FDA批准的部分.如果仿制药在药品活性成分、剂型、规格、给药途径和适应证或者复方制剂中一种有效成分与RLD有所不同.必须首先获得FDA对于递交ANDA的许可,获得批准的内容可与RLD不同.

2)申报药与RLD生产商的不同造成标签等包装标识物的不同.

3)有效期、处方、生物利用度或药代动力学等方面的不同.由于仿制药虽然要求活性成分与RLD相同,但是采用的辅料可以不同,因为辅料质量方面的差异会影响药品的稳定性、生物利用度以及药代动力学数据,造成与RLD的不同,因此FDA允许这些差异的存在,由此而导致的标签等包装标识物的差异是允许存在的.

4)依据专利保护法规定或者法案505(j)(4)(D)规定的保护期而要求仿制药申请者对于专利保护的部分给予删除.因为一些专利药品上市期间,其生产厂家又发现该药品新的适应证并申请专利保护,那么仿制药申请者必须删除该适应证,否则就属于侵权行为,其他部分与RLD已经批准的标签等包装标识物相同.

5)ANDA申请者一般在专利药品到期之日前即向FDA提交申请,所以根据规定,RLD标签等包装标识物发生变化时,仿制药标签等包装标识物也同样随之发生变化,这样才能保证仿制药与RLD标签等包装标识物保持一致.在1998年以前,RLD标签等包装标识物发生变化时,FDA会通知ANDA申请者,但随着仿制药申报数量的大量增加,FDA要求申报者自行跟踪RLD标签等包装标识物的变化情况,如果因故造成标签等包装标识物更新的延迟,申请者必须通知FDA,说明情况.申请者可以通过FDA网站关注RLD标签等包装标识物的变化情况,经FDA批准的RLD标签等包装标识物的变化每月都会进行更新,申请者应加以注意.

6)标签等包装标识物递交时,要求药品所有标签等包装标识物,须提供4份标签等包装标识物说明草稿和12份最终复印标签说明.标签说明的内容,包括所有文字、表格和数据,必须以电子格式递交.而产品标签格式(Structure―d Product Labeling,SPL)是申请提交标签的内容的电子存档的标准格式.SPL提交后会产生SPL号,申请者可以在电子标签信息处理系统(Electronic Labeling Information Pro-cessing System)中查到.在递交SPL时须注意的是,在信件中应直接附带电子版的SPL资料,递交最终标签,递交WORD版本的标签.

3　对于ANDA中标签等包装标识物问题的分析

3.1标签等包装标识物的变更

FDA的仿制药品办公室(office of generic drugs,OGD)负责ANDA申请工作,这个办公室设有三个科：化学科、生物等效科和标签科.标签等包装标识物由标签科负责.标签科就申请文件中标签等包装标识物出现的问题与申请者进行沟通、交流,主要通过或者邮件形式进行.OGD将说明书和标识物变更与修订分为重大、次要和修订.

如果涉及仿制药品成分变化、原料药的来源变化、生产地址变化、重大的生产工艺变化和需要进行新的生物等效性研究,则属于重大变更修订.

如果对于标签等包装标识物本身存在的问题,如文法、结构或式样等进行变更,要求修正属于次要变更修订,OGD 标签科要求申请者提供最终确定标签等包装标识物复印件或更正后的标签等包装标识物.

如果标签等包装标识物错误得到更正并最终提交后,还存在未经更正的信息,或者由于RLD标签等包装标识物发生变更,OGD标签科要求申请者进行更正,重新提交最终确定的标签等包装标识物,这就需要通过形式进行修订.

如果标签等包装标识物属于重大变更修订,OGD标签科要求申请者提交一份“草稿”而不是最终复件来进行修改.OGD在第二阶段评审后将会下发标签等包装标识物要求,并使申请者达到这个要求.

3.2关于预批准与正式批准期间标签等包装标识物的提供

一般来说,OGD要求在它批准ANDA之前,确定最终标签等包装标识物.申请者只有在获得全部的批准(正式批准)后才能够使预批准产品上市,正式批准可能在预批准获得后的几天、几个月甚至几年才能够获得.在预批准和正式批准期间,RLD的标签等包装标识物可能会发生变化,如果发生这种情况,申请者必须修订标签等包装标识物,在这种情况下,花费大量的时间和精力就很难避免.

如果从预批准到正式批准的时间间隔超过90天,则预批准不要求提供最终印制的标签等包装标识物.在正式批准前约90天,要求申请者确定标签等包装标识物是否保持原样或者是否需要变更.如果从预批准到正式批准的时间间隔不超过90天,则要求申请者提供最终印制的标签等包装标识物.

3.3标签等包装标识物在使用过程中的质量控制

FDA要求ANDA申请者必须制定书面的规程以确保标签等包装标识物在使用过程中得到质量控制,FDA相关法规指南要求包装和贴签规程应包括以下几个方面：

1)采取物理或空间的隔离方法,将不同药品的标签等包装标识物存储或其他操作彼此分割开,防止产生混淆.

2)标识并恰当处理那些装有药品的容器,以防止某个容器、某一批次或具体批次的某一部分发生误贴标签等包装标识物的情况.识别和标识并不一定要做到具体的每一容器,但至少应该足以确定每一容器的名称、药效、含量的具体数量以及它的批号或控制号.

3)使用批号或控制号来识别药品,这些批号或控制号能追溯批生产和控制的所有过程.

4)在贴签操作开始前,检查标签等包装标识物的稳定性及正确性,并将检查结果在批生产记录中记录、存档.

在使用前,应检查包装和贴签设备,以确保上次操作中所有的药品都清除完毕.同时也要保证不适合本批产品的标签等包装标识物被彻底清除.检查的结果要在批生产记录中留有记录.

4　结语

FDA在指南文件《药品生产规范的质量系统方法》(Guidance for Industry：Quality Systems Approach to Pharma-ceutical cGMP Regulations)中,将药品的产出体系描述为由六个系统相互联系、共同作用的整体,药品质量是这个系统作用的最终结果.这六个系统是：质量管理系统、生产管理系统、物料控制系统、设施设备系统、实验室控制系统和包装贴签系统.这六个系统对药品质量的形成作用是等量齐观的.FDA将包装贴签系统从生产管理系统中分离出来,就是为了强调包装贴签系统在整个质量管理活动中的重要作用.可以预计,对于ANDA申请而言,对仿制药标签等包装标识物的要求将会越来越严格.而我国药品生产企业长期受落后的质量管理理念影响,对包装贴签的质量控制工作很不重视,忽略了包装贴签在药品生产过程中的重要地位,由此导致了在药品生产的重要环节――包装贴签过程中种种问题的发生.严重影响了产品质量.我国制剂企业的产品如果要想通过ANDA申请,必须改变落后的质量管理观念,学习和掌握美国等发达国家有关包装贴签过程管理的法律、法规或其他管理制度,在生产和质量管理活动中和国际通行的规则接轨,严格按照这些规则规范企业的生产行为,利用我国自身的优势,相信我国药品制剂大量出口欧美并占据国际主流的药品市场指日可待.