网站原创华法林可竞争性拮抗维生素K而起到抗凝血的作用.临床上用于防治血栓栓塞性疾病及作为心肌梗死的辅助用药,是心脏换瓣术后患者需终身服用的首选药物.虽然华法林钠生物利用度高达100%,但因为治疗指数窄,不同厂家生产的华法林钠,其制剂学特征存在差异,提示临床医生选择(特别是更换)品牌时应加强监测.现就全国市场份额第一的上海信谊华法林钠与市场份额第二的进口芬兰华法林钠在制剂及生物等效性方面所作的对比研究进行阐述.
体外制剂学等效性对比研究
采用中国药典标准的溶出度评价采用《中国药典》2005版中,华法林钠片项下的溶出度测定方法进行测定.测得结果为进口片和国产片溶出均很快,且进口片略好于国产片,但整体溶出度差异无显著性.
采用美国药典、WHO规定的要求进行溶出度评价取进口片:芬兰Orioncorporation产华法林钠片,规格为3mg/片,国产片:上海信谊生产华法林钠片,规格为2.5mg/片.按照美国药典19版溶出度测定方法第二法,以各溶出介质900ml为溶剂,转速为50转/分,温度37℃,于规定的各时间点(2,5,10,15,30,45分)取溶出液5ml,过滤,取续滤液作为供试品溶液.HPLC法测定,以溶出时间为横坐标,溶出百分率为纵坐标,绘制溶出曲线.
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国产片溶出的考察随机各取3片国产片素片按照已设定的溶出条件,在4种溶出介质中进行溶出,得到供试液.HPLC法测定,以溶出时间为横坐标,溶出百分率为纵坐标,绘制溶出曲线.
进口片溶出的考察随机各取3片进口片按照已设定的溶出条件,在4种溶出介质中进行溶出,得到供试液.HPLC法测定,以溶出时间为横坐标,溶出百分率为纵坐标,绘制溶出曲线.
进一步对比国产片和进口片的溶出度可发现,进口片在各种溶出介质中的溶出度均优于国产片,但两者总体差异无显著性.
动物体内的生物等效性对比研究
华法林钠片的临床前药代动力学研究选择大鼠20只,随机分成两组,采用自身对照、交叉实验设计,即一组先灌胃国产(信谊)片,后口服进口(芬兰)片,另一组先灌胃进口(芬兰)片,后口服国产(信谊)片.两次交叉试验间隔1周.
华法林钠片的临床前药代动力学研究选择成年、健康犬8条,随机分成两组,采用自身对照、交叉实验设计,即一组先口服国产(信谊)片,后口服进口(芬兰)片,另一组先口服进口(芬兰)片,后口服国产(信谊)片.两次交叉试验间隔1周.
相对生物利用度估算,以进口(芬兰)片为参比,计算国产(信谊)片的相对生物利用度,并采用NDST软件进行统计学分析.
分析:①国产片Tmax在1～1.25小时范围内,进口片Tmax在0.75～1小时范围内,国产片体内吸收速度略慢于进口片,但总吸收率基本一致.②国产片吸收慢的原因可能是包衣的影响,与不同介质中溶出度也有很大关系.
信谊华法林钠通过工艺改进后,体外溶出度与体内吸收率均显著优于进口片
通过水溶、改变和增加辅料、改变黏合剂和崩解剂等方法,以及改良压片工艺、改善生产环境等一系列措施,改进后的信谊华法林钠在制剂学、生物利用度等方面,均优于进口(芬兰)的华法林钠.
根据A.H.Amann的研究所述,先将华法林钠溶于水中,再与辅料混匀,制粒,可显著提高其溶出.作者用溶出速率常数对溶出情况进行分析发现,当华法林钠:水等于1:4时,制得片剂的溶出速率常数为0.246/分.将华法林钠粉末直接与辅料混合得到的速率常数为0.060/分,可见有了显著提高.其原理可能是这种方法与直接将华法林钠粉末和辅料混合相比,增加了华法林钠的有效表面积,进而提高溶出.
以水、pH1.2的盐酸溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液为介质,依法进行溶出.HPLC法测定,以溶出时间为横坐标,溶出百分率为纵坐标,绘制溶出曲线.
结果显示,在4种溶出介质中,信谊华法林钠工艺改进后,溶出度均比进口片有很大程度的提高,且经过工艺改进后,也延长了保质期,信谊华法林钠的有效期也有望从原有的2年提高到5年.
此项工艺改进方案已经向国家食品药品监督管理局申报,并就相关工艺申请了专利保护,进一步的研究仍在继续进行中.