胆管癌周围神经浸润的诊断进展

【中图分类号】R735.8 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2011)10－0401－01

【摘 要 】目的 胆管癌神经浸润病理学诊断进展.方法 广泛查阅近年国内外相关文献进行回顾与综合分析. 结果 随着神经浸润病理学技术的发展,胆管癌的神经浸润研究已取得明显进展,我们从中可以推断胆管癌的浸润和转移情况,为临床靶向治疗提供理论依据.结论 在胆管癌的神经浸润研究不断取得进步的同时,神经浸润的生物学特性研究成为今后研究的热点.

【关 键 词 】胆管癌, 病理学, 诊断进展 ；神经浸润

胆管癌是起源于胆管系统上皮细胞的恶性肿瘤,是一种破坏力极强的恶性肿瘤,具有低诊断率和高病死率的特点,手术是其唯一的根治方法,然而患者就诊时往往是在进展期,所以目前胆管癌的根治率很低,且手术复发率很高,5年生存率仅为5％.随着分子生物学的发展,人们已认识到细胞癌变是基因的异常激活或失活所致,如果可以了解胆管癌周围神经浸润的相关机制,从机制入手,干预其周围神经浸润,将可以提高对胆管癌的认识,推断胆管癌的浸润和转移情况,帮助改进治疗的方法,从而改善胆管癌的预后,为临床靶向治疗提供理论依据.因而其相关生物分子的研究成为近几年来胆道恶性肿瘤研究的一个热点.

1.现对胆管癌神经浸润相关生物分子研究现状作一综述.

1.1 神经生长因子(nerve growth factor,NGF) 及受体与胆管癌神经浸润的关系 :NGF是最早发现的神经营养因子家族成员,是该家族的典型代表,广泛表达于多种肿瘤组织中,参与肿瘤的发生与发展.NGF的受体蛋白有2种,一种是高亲和力的NGF受体TrkA,是一种酪氨酸蛋白激酶受体；另一种是低亲和性NGF受体p75.NGF及其受体TrkA在正常胆管上皮中表达, NGF在胆管癌中的表达具有促进胆管癌细胞增生的作用.胆管癌细胞分泌的NGF,一方面促进自身的增生；另一方面,促进神经细胞轴突向肿瘤方向生长,进而造成癌细胞对神经纤维的浸润,形成肿瘤沿神经纤维转移.现已明确NGF在多种肿瘤细胞中表达,并与肿瘤的增生与浸润有重要关系,尤其与其神经浸润存在重要关系, NGF在胆管癌组中表达的阳性率明显高于良性组,并且与患者的分化程度、神经浸润程度、临床分期有关,与患者的性别、病理分型无关；NGF随着胆管癌病情的发展,神经浸润程度越高,表达越强烈.可以将其传导通路做为突破口,进行早期干预与治疗.

1.2 神经细胞粘附分子(neural cell adhesion molecule, NCAM) 与胆管癌神经浸润的关系:NCAM是粘附分子免疫球蛋白家族中的典型分子.NCAM极可能是在肿瘤神经浸润过程中起介导作用.NCAM在外周神经组织高度表达,属于Ig类免疫球蛋白超家族,介导细胞间黏附.在前列腺癌和腺样囊腺癌,NCAM已经被证实和肿瘤细胞的PNl高度相关.

从高分化到低分化腺癌,NCAM的表达量逐渐升高,说明NCAM表达与肿瘤恶性程度一致.肿瘤的恶性程度愈高,其NCAM表达水平越高,癌细胞粘附神经的能力愈强,浸润神经率亦升高.NCAM高表达与胆管癌神经浸润转移有明显关系；并且其表达与胆管癌组织学类型、分化程度亦存在明显关系.NCAM在胆管癌组织中表达率与患者年龄、性别、肿瘤的大小无关.NCAM高表达在胆管癌的神经浸润转移的分子机制中可能有重要的作用.NCAM可能作为临床预测胆管癌神经转移倾向的生物学指标,且对判断胆管癌恶性程度与预后有较重要的临床意义.NCAM的表达与胆管癌神经浸润呈正相关,提示NCAM可能作为判断胆管癌患者预后的生物学指标.

1.3 基质金属蛋白酶(Matrix meta llopro teinase-7, MMP-7) 与胆管癌神经浸润的关系: MMP-7又称基质降解素（matrilysin）,是MMPs家族中唯一由上皮肿瘤细胞特异性表达的酶,与恶性肿瘤的侵袭转移最为密切,其仅在肿瘤细胞表达,而肿瘤间质不表达.MMP-7还可激活MMPs家族中的其他成员如MMP-1、MMP-2、MMP-9等而发挥作用.MMP-7在胆管癌组织中的表达明显高于癌旁组织,并且与肿瘤淋巴结转移呈显著性相关.提示MMP蛋白表达上调可促进胆管癌的侵袭转移,而肿瘤侵袭转移与肿瘤患者的预后密切相关,因此MMP-7可能成为评价胆管癌生物学行为的标志物,这与Miwa等的研究结果相符合,MMP-7的活化可能是胆管癌发生神经浸润转移的重要促进因素, MMP-7的表达增多,胆管癌的恶性程度高,预后不良.

1.4 转化生长因子β1（tranorming growth factor-β1, TGF-β1）与胆管癌神经浸润的关系: TGF-β1是Mr2500的二聚体,是一种多功能生长调节因子,对多数上皮起源的细胞增殖均有抑制作用,从而对上皮起源的肿瘤具有负调节作用,它通过信号转导通路产生重要的生物学效应.TGF-β1表达与胆管癌患者的性别、肿瘤的组织学类型、分化程度等无明显关系,与肿瘤的临床分期、浸润有关.提示随着肿瘤的进展,胆管癌细胞摆脱了TGF-β1的抑制作用,反被其刺激而生长,导致肿瘤浸润转移.检测TGF-β1蛋白对判断胆管癌潜在的侵袭、转移及预后有重要意义.

综上所述,尽管近年来胆管癌肿瘤相关生物分子的诊断及治疗研究有飞快的发展,但至今尚没有一种方法有足够的敏感性和特异性以进行筛选、发现早期及治疗病例.因此,胆管癌的转移需要更多的研究,为胆管癌的神经浸润倾向及预后判断提供有价值的参考指标,为胆管癌的临床治疗提供有效的靶点.